综述 | Nature Medicine：微生物、癌症和癌症治疗
编译：Blanche，编辑：小菌菌、江舜尧。
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在过去的十年里，有大量的数据表明，宿主微生物群与其正常的生理和功能存在联系，微生物环境的改变与其病理状态相关（包括：神经系统疾病、代谢疾病、心血管疾病以及胃肠道疾病）。此外，大量研究结果表明，共生微生物群与癌症之间存在联系，包括最近关于胃肠道（肠道）微生物群在肿瘤免疫治疗的调节反应中的作用，以及肿瘤微环境中的微生物群落可促进治疗肿瘤的效果。利用微生物治疗疾病的策略正被应用于人类疾病的各个领域，然而，由于其复杂性，关于如何更好地利用肠道微生物治疗肿瘤的问题仍然存在。在此，我们强调了健康和疾病体中共生微生物的影响，并讨论了肠道和肿瘤微生物在癌症治疗中的新作用，以及调节肠道菌群是否可以作为常规抗癌治疗的辅助手段。
论文ID
原名：The microbiome, cancer, and cancer therapy
译名：微生物、癌症和癌症治疗
期刊：Nature Medicine
IF：32.621
时间：2019
通讯作者：Danilo Ercolini
通讯作者单位：意大利那不勒斯腓特烈二世大学
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综述框架
主要内容
1 肠道失调与癌症发展
因肠道微生物对健康和疾病的重要影响，该研究越来越受到人们的重视。癌症也是如此，某些细菌和病毒与细胞不典型增生和癌变有关（图1）。如沙门氏菌和幽门螺杆菌会导致癌症的发生。在大多数情况下，慢性炎症状态的形成具有致癌作用；然而，包括幽门螺杆菌在内的一些细菌具有直接的基因毒性作用，并能改变调节粘膜细胞生长和增殖的关键细胞内信号途径。值得注意的是，幽门螺杆菌与胃腺癌和粘膜相关淋巴组织（MALT淋巴瘤）均相关，世界卫生组织（WHO）确定其为一类致癌物。此外，也有证据支持肠道微生物群失调可能致癌。在大型病例对照研究中，反复使用抗生素与胃肠道和非胃肠道肿瘤的发生有关联。生物失调与肿瘤发生和/或肿瘤生长的机制是多种多样的（图1）；需要进行进一步的研究。
在结直肠癌（CRC）（图1）中，有大量证据证明肠道失调与癌症发展存在因果作用。临床前模型的证据表明，大肠癌患者的粪便移植可诱导息肉形成，诱发原癌信号。此外，各种临床前模型和一些人类研究的证据表明，菌群失调是结直肠癌的致癌因素。某些细菌可以刺激炎症，诱导促炎毒素、增加活性氧种类的产生以及改变人类肿瘤和小鼠模型中的信号通路来促进致癌，或者它们可以起到预防抗肿瘤免疫功能的作用。慢性炎症状态本身可能促进某些细菌的积累，包括大肠杆菌。或者，直接具有遗传毒性的代谢物的产生，已被证明可诱导小鼠致癌。核梭状芽胞杆菌（F. nucleatum）的成分，包括FadA及FadAc复合物可以激活结肠癌细胞系中的β-catenin–Wnt信号通路，从而导致癌基因转录改变。核梭状芽胞杆菌在结肠癌和结肠癌的发生、发展中起重要作用。依赖PCR技术对核梭状芽胞杆菌进行检测。
肠道微生物群也与许多其他恶性肿瘤相关，如肝细胞癌（HCC）和乳腺癌（图1）。通过门静脉系统，肝脏暴露于肠道细菌成分及其代谢物和副产物中，这可能导致炎症和肝毒性，或可能直接导致致癌。例如，微生物将肝脏产生的原代胆汁酸代谢为二级胆汁酸，如脱氧胆酸（DCA），可导致DNA损伤、肝毒性和致癌。此外，肠道微生物群还与感染性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发展以及其他病理学有关，最终导致肝硬化及肝癌的发展。就乳腺癌而言（图1），推测肠道微生物群可能通过影响类固醇（雌激素）代谢，改变雌激素和植物雌激素的分布；通过对能量代谢和肥胖的影响，促进致癌。研究表明，肠道失调与其他恶性肿瘤之间存在联系；然而，这些联系需要进一步研究。通过进一步的临床前、临床和流行病学研究揭示微生物失调与癌症之间的关系。
图一 肠道菌群对肿瘤发生发展的影响
2 肠道微生物群与癌症治疗
微生物失调具有致癌作用，然而，可以通过调节微生物可以治疗癌症。研究表明，通过肠道微生物群介导的各种机制，影响治疗反应和毒性，包括化疗、免疫检查点抑制剂和干细胞移植。
2.1肠道微生物群在免疫检查点抑制剂中的作用
多篇文章已经证明，肠道微生物群影响免疫检查点抑制剂对癌症的治疗作用。可能与增强系统免疫和肿瘤内免疫浸润有关。此外，一些研究表明，在无菌或抗生素治疗的小鼠模型中，通过粪便微生物群移植（FMT）， “应答者”和“无应答者”表型可被重塑，并且使用特定细菌调节肠道微生物群可增强治疗反应。临床前和临床研究数据表明，肠道微生物可能通过多种机制影响抗肿瘤免疫，包括微生物组成或产物（如病原体相关分子模式（PAMP））与抗原递呈细胞（APC）和固有效应器（通过模式识别受体（PRR）如Toll样受体（TLR））的相互作用，有助于激发适应性免疫反应；通过APC或淋巴细胞诱导细胞因子产生（图2）。值得注意的是，尽管在使用不同的检查点抑制剂的研究中，已鉴定的细菌类群之间存在一些系统发育上的共性，但微生物群特征在队列中只有少量重叠（图3）。
在临床前模型中，证明肠道和其他部位的微生物群影响化疗反应。肠道通透性增加，环磷酰胺作用增强，细菌移位，导致固有层和效应淋巴结内的T辅助17（TH17）细胞成熟，促进系统性抗肿瘤效应。相比之下，局部CpG寡核苷酸治疗和奥沙利铂的反应与肿瘤微环境中促炎基因表达和髓细胞产生活性氧的微生物组变化有关。
2.3 癌症治疗对肠道菌群的影响
越来越明显的是，肠道微生物群与癌症治疗存在相互作用。化疗导致严重失调并影响多种代谢途径。在化疗的过程中，经常会使用到抗生素；这一点很重要，因为研究表明，同时使用抗生素会对癌症免疫治疗产生负面影响。除此之外，在手术中，通过给药（抗生素）和/或渗透性肠道制剂，肠道微生物群可能被破坏。放射治疗也可能通过损伤肠和/或结肠粘膜影响肠道微生物群，从而改变胆汁盐的吸收和改变大便频率。
除了影响治疗反应外，肠道微生物群也参与调节癌症治疗毒性。在异基因干细胞移植的背景下，为各种血液系统恶性肿瘤（包括非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病等）进行移植，肠道微生物群的组成差异与移植物抗宿主病（GVHD）的不同发展速度有关；当移植物的供体细胞（通常是T细胞）与患者的主要组织相容性复合体发生交叉反应，产生皮肤、胃肠道的免疫相关毒性时，就会发生GVHD。这有极高的发病率和死亡率。有趣的是，急性GVHD最常见的部位是那些高度定植于细菌区系的部位，GVHD的发生也与TLR信号有关，提示微生物的影响。随着测序技术的不断进步，我们对GVHD毒性中微生物群特定成分作用的认识也在不断提高。有几项研究指出，肠道共生Blautia是一种潜在益生菌，能够降低患者GVHD相关的死亡率。其他研究表明，几种肠道细菌可能对癌症免疫治疗具有保护作用，包括类杆菌、双歧杆菌。有趣的是，与毒性反应类似，一些细菌类群也可能表现出其他方面良好的反应，如厚壁菌对结肠炎中免疫疗法和免疫诱导疗法。临床前研究表示，肠道菌群在奥沙利铂的反应中起着双重作用。在临床前模型中，放疗可以改变肠道菌群的组成，减少壁厚菌门的数量，增加蛋白质菌的数量，从而增加放疗对结肠炎的易感性。最近，有研究表明，粪便移植是治疗结肠炎的有效方法。
由于人体内有数万亿的微生物，所以在肿瘤内发现细菌并不奇怪；肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、胆管癌、卵巢癌和前列腺癌都发现有微生物的存在。肠道、呼吸系统或生殖道的肿瘤经常暴露在微生物中，但其他器官肿瘤中有细菌较难解释。感染或胃肠道细菌移位引起的全身性播散的可能较高，即使在正常的健康个体中肠道粘膜完整也是如此。这些细菌可以通过坏死细胞碎片，选择性地生长在具有丰富血液供应和相对渗漏的异常血管的肿瘤中。一旦固定下来，它们可以在相对缺氧的肿瘤微环境（尤其是厌氧菌或兼性厌氧菌）中选择性地生长。
虽然，与肠道微生物群相比很少有直接证据表明肿瘤内细菌能影响患者的预后，但其也可能对癌症治疗产生一定的影响。这些瘤内细菌具有代谢活性；通常在肿瘤内发现的细菌可以改变普通化疗药物的化学结构、活性（通过增加或减少活性），从而改变它们的局部有效浓度。细菌类群，包括γ-蛋白杆菌（发现于胰腺肿瘤内），表达一种可使吉西他滨失活的胞苷脱氨酶亚型，从而降低药物的局部浓度，并对这种常用于治疗胃肠道恶性肿瘤的有效化疗剂产生抗药性。然而，肿瘤微生物群对癌症治疗反应的影响并不局限于酶活性。例如，梭杆菌也可能通过激活癌细胞的TLRs和丢失肿瘤内某些microRNAs，在CRC中产生化疗耐药性 。
此外，肿瘤环境中的细菌本身可能调节免疫；一些证据证明，肿瘤环境中的细菌具有免疫刺激作用，而其他研究表明，肿瘤内细菌创造了一个免疫抑制的微环境。在临床前模型中，肿瘤内天然免疫细胞对细菌的识别（通过PRRs）可以激活促炎细胞因子的产生，推动多种免疫细胞进入，改善抗原提呈，增强抗肿瘤免疫功能。肿瘤内细菌还可以改变免疫细胞和癌细胞上配体和受体的表达，这些细胞是目前免疫治疗的靶点。除此之外，肿瘤内细菌同样具有免疫抑制作用。它们可以招募髓源性抑制细胞（MDSCs），增加免疫抑制细胞因子的产生或激活其他免疫检查点，产生非细胞溶解反应。Fusobacterium的Fap2蛋白可以通过Ig和ITIM结构域（TIGIT）介导NK细胞激活来阻止T细胞免疫受体，从而保护结肠腺癌细胞株NK细胞介导的杀伤。
3 作为肿瘤治疗靶点的微生物
目前，关于调节肠道微生物群来增强治疗反应和/或消除治疗相关毒性的研究正在进行。本文将对此进行讨论（图4）。
大约2000年前，粪便移植开始使用，当时中国研究人员将健康人粪便制成的“黄汤”给患者口服，以治疗严重腹泻。第二次世界大战期间，在非洲使用也使用过这种方法，据报道，当地德国士兵和游牧民族使用骆驼粪便治疗严重痢疾。1958年，使用粪便灌肠治疗暴发性假膜性小肠结肠炎腹泻患者，人们对这一方法的兴趣重新燃起。在过去的十年中，FMT在抗艰难梭菌感染（CDI）的治疗中显示出良好的效果。
粪便移植的途径多样，包括结肠镜检查、灌肠或口服给药（通过鼻胃管或口服胶囊）。对同一疾病，不同的粪便移植途径，其效果不同。到目前为止，这种方法的安全性很好。但FMT在癌症患者中的应用有限，目前有几项临床试验将FMT对肠道微生物群的调节与癌症治疗结合起来（表1）。其中大多数是在干细胞移植治疗的背景下进行的，关于使用FMT进行免疫检查点抑制剂的研究也在增加。
3.2 益生菌
早在20世纪初，Metchnikoff（诺贝尔免疫奖获得者）认为管理微生物是有益的，就已经开始努力调节肠道微生物群。“益生菌”一词指的是细菌或活细菌的组合，它们“在摄入足够量时给宿主带来健康益处”。在美国 ，该行业2018年的销售额总计68亿美元，预计到2026年将增至128亿美元。
虽然，用作药物的益生菌受到食品和药物管理局（FDA）的监管，但膳食补充剂（占绝大多数）的益生菌在上市前没有经过严格的FDA审查程序。市售益生菌含量有限，缺少科学研究支持，含量差异较大。在临床前模型和一些临床试验中，一些市售益生菌的研究结果各不相同。有证据表明，肠道微生物群参与了大肠癌的发生和发展，但其对疾病的影响存在双重作用，可能与服用时间或其他因素有关。
在一些癌症患者的临床试验中，有关于益生菌的应用效果的研究，该类研究多数关于益生菌组成的变化，较少评估治疗癌症的效果（表1）。在给大肠癌患者服用益生菌后，随着粘膜和粪便样品中产生丁酸盐的微生物数量的增加，给大肠癌患者服用益生菌可以改变肠道微生物群。关于手术前可手术乳腺癌患者服用益生菌的研究也在进行，评估益生菌的变化，以及肿瘤微环境内的变化，重点检测短期益生菌治疗后肿瘤微环境内CD8+T淋巴细胞的浓度。
有一些报告表明，肠道微生物群或肿瘤微环境的变化可能影响患者的预后。在浅表性膀胱癌患者接受尿道切除术后膀胱内注射表阿霉素，在完成治疗后一年内口服干酪乳杆菌制剂与无复发生存率有关，但与对照组相比，总生存率无差异控制组。除了关注益生菌对癌症发展和治疗反应的影响外，临床试验还关注益生菌对治疗相关毒性的影响（表1）。研究显示，5-FU（氟尿嘧啶）联合鼠李糖乳杆菌治疗结肠癌患者时能够减少腹泻，同时接受化疗和益生菌治疗能够改善头颈癌患者口腔粘膜炎，很明显，益生菌制剂是研究必须考虑的因素。
3.3 下一代生物治疗和设计微生物联合疗法
越来越多的证据表明微生物群在健康和疾病中的作用，目前正在开发益生菌疗法。多家生物技术公司和大型制药公司正致力与这一研究。这类益生菌制剂受到欧洲食品安全局（EFSA）和美国《饮食健康和补充教育法》（DHSEA）监管，尽管目前并没有在治疗CDI和炎症性肠病（IBD）方面的成功案例，人们希望生物疗法可能成为调节微生物群的首选方法。
有研究表明，病人肠道微生物群中存在的微生物影响免疫检查点抑制剂的效果，目前，正在研究“最佳”的微生物联合体，以增强对免疫检查点抑制剂的治疗反应。目前的研究遇到一些复杂的问题。影响因素包括：测序技术的差异，患者队列之间的差异（例如不同的癌症类型或来自饮食和其他环境因素不同的地理区域），微生物在系统发育中的作用。强调了标准化微生物群测序和分析方法的必要性。
3.4 饮食，益生元和后生元
在著名的希波克拉底语录中有关于药食同源的记载，“让食物成为你的药物，让药物成为你的食物”，公元前431年左右，有关于肠道微生物群调节人体益处的记录。事实上，肠道微生物对于食物中营养的消化吸收有重要的影响。饮食结果的巨大变化可引起肠道微生物群落结构的变化。有几个例子表明，饮食改变对特定肠道微生物群组成的影响，类杆菌的减少影响动物脂肪的代谢，产生短链脂肪酸（SCFA）的细菌的增加影响高纤维饮食代谢。同样，这些变化影响小鼠的免疫反应和人类的新陈代谢。由此考虑，饮食结构最终可能影响癌症治疗。
除了饮食，益生元和益生元也可用于调节肠道微生物群。益生元能选择性促进细菌群生长，从而形成多样的“健康”微生物群。其中包括果聚糖（包括低聚果糖和菊粉）等物质，研究证明，这些物质能选择性地刺激特定细菌类群的生长，并改变肠道内SCFA的水平。在小鼠模型中，这些药物能够增强多种常用化疗药物和放疗的效果。同样，对益生菌的下游产品进行了研究。然而，由于缺乏大量患者的研究，这些方法需要谨慎考虑。
3.5 靶向调节
尽管，广谱抗生素的使用与肠道菌群的变化使得疾病的预后较差，但更好地利用靶向抗生素和/或微生物调节肠道和其他微生物群改善人类健康和治疗疾病的方法可能是可行的。
研究显示，如果在治疗前或治疗后服用抗生素，患者使用免疫检查点抑制剂治疗转移性肾细胞癌（RCC）或非小细胞肺癌（NSCLC）生存率会显著降低。也有数据支撑抗生素影响血液系统恶性肿瘤的治疗效果，一项研究表明，同时使用抗革兰氏阳性抗生素的患者，环磷酰胺治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）或顺铂治疗复发性淋巴瘤的总体有效率较低，总体生存率降低。尽管不加选择地使用广谱抗生素可能是有害的，但在疾病环境中选择性地使用“量身定制抗生素疗法”可能会提高对治疗的反应。
除了抗生素方法外，目前，也正在探索用噬菌体调节微生物群治疗疾病的策略。噬菌体是感染细菌的病毒，是肠道病毒obiota中最丰富和多样的成员，它们可以用来杀死细菌。在临床前模型中，在靶向特定细菌类群方面，噬菌体具有与抗生素相同的功效，而对共生的、非靶向的细菌干扰较小。有趣的是，最近的研究表明，噬菌体实际上也可能以其他方式塑造肠道微生物群，并且可能在一定程度上有助于FMT对CDI的疗效。然而，还需要进行作用机制、、耐药性、安全性、产品制备以及对正常菌群和免疫系统潜在影响的研究。
3.6 靶向肿瘤微生物群
除了调节肠道微生物群影响癌症治疗外，关于针对肿瘤微生物群来阻止癌症进展并增强对癌症治疗反应的研究也在进行。一些研究证明，了肿瘤内细菌对大肠癌和胰腺癌治疗反应有害。重要的是，在这些研究中，通过使用抗生素进行的细菌消融术与化疗反应的改善以及免疫检查点的抑制剂有关，目前关于此类的临床试验正在计划当中。
另一种针对肿瘤微生物群的创新策略是利用某些细菌对肿瘤的偏好，利用生物工程技术使这些细菌能够直接杀死肿瘤细胞或产生有利于抗肿瘤免疫反应的免疫微环境。如，减毒沙门氏菌菌株用来激发免疫反应，促进小鼠对原位人类CRC87细胞系的抗肿瘤免疫活性。对某一特定肿瘤类型内的各种细菌以及每种细菌的特定酶和细胞活性的更深入的了解还远未完成，但在未来，可能用于开发新的抗癌药物。。
展望
微生物群在临床护理中的未来方向。越来越清楚的是，共生微生物群通过促进整体免疫而发挥着重要作用，微生物群的破坏可能导致各种疾病状态，包括癌症。此外，证据表明，肿瘤微环境中局部微生物群或通过远处微生物群（如肠道和皮肤）影响癌症产生。后者通过肠道微生物群影响传统化疗药物和免疫疗法的反应，进一步影响患者预后。
此外，外力（如饮食、抗原暴露、药物和压力）通过与宿主固有因素的相互作用对健康或疾病状态的影响也很重要；也可能会影响微生物群。值得注意的是，人类微生物群的理解只是冰山一角；例如，肠道微生物群与具有双向反馈的神经和内分泌系统之间存在广泛的关系。
这一领域还很年轻，我们还有许多未回答的问题，特别是关于作用机制、抗肿瘤和整体健康方面最重要的确切细菌种类或细菌种类群。从基础研究、转化研究到临床研究和流行病学分析，各个层面的研究均需努力。然而，随着我们在治疗癌症和其他疾病方面的进展，需要制定多方面的策略来监测和调节这些因素，以优化健康状况和有效治疗疾病。只有如此，我们才能朝着精准医学发展。
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