编译：仰望星空，编辑：小菌菌、江舜尧。
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导读
大量的实验和流行病学证据支持炎症和适应性免疫在癌变发生中的关键作用，以及在形成对治疗的反应中的作用。这些数据尤其适用于胃肠道（GI）癌，如影响胃肠道、肝脏和胰腺的癌。本文提出一个统一的假设，肠屏障破坏是肿瘤促进炎症的根源，炎症与组织特异性癌症引发的突变共同作用。肠道微生物群及其产物通过分泌促进生长和存活的细胞因子（作用于上皮细胞）以及干扰适应性抗肿瘤免疫功能的促纤维细胞因子和免疫抑制细胞因子，影响组织常驻和招募的髓样细胞，促进肿瘤发生。
本文涵盖了在理解肿瘤引起的炎症的起源和它影响癌症发生和发展的各种不同机制方面的进展。由于炎症和癌症的话题已经在最近得到了充分的综述，将重点放在胃肠道（GI）恶性肿瘤上，这些恶性肿瘤发生在胃肠道、肝脏和胰腺。
本篇综述主体部分共分6个部分，前言，肠屏障及其与肝脏和胰腺的连接，结直肠癌的炎症，胃肠道肿瘤中的微生物，肝细胞癌的多发性炎症，结论和未来展望。由于篇幅较长，分上下两篇介绍，上篇内容囊括前言，肠屏障及其与肝脏和胰腺的连接，结直肠癌的炎症。
原名：Cruel to Be Kind: Epithelial, Microbial, and Immune Cell Interactions in Gastrointestinal Cancers
译名：在胃肠道癌症中上皮细胞，微生物和免疫细胞的交互
期刊：Annual Review of Immunology
IF：21.429
发表时间：2020年2月10日
通讯作者：Shabnam Shalapour
通讯作者单位：美国加州大学圣地亚哥分校医学院药理学系基因调控与信号转导实验室
一个半世纪前，现代病理学的奠基人鲁道夫·维肖（Rudolph Virchow）提出，慢性刺激（炎症）会导致癌症。当时对癌症或炎症的了解很少，但这一预测的某些方面已经通过现代分子生物学的工具得到了证实。事实上，炎症被认为是恶性状态的关键因素之一，有助于癌症的发生、发展和治疗反应。奇怪的是，Virchow在学术上的宿敌是Robert Koch，他是现代微生物学的先驱，提出了细菌疾病理论。现在我们知道细菌及其产物，不仅在传染病的情况下，而且在癌症和癌前状态中都是炎症的主要驱动因素。
在这篇综述中，我们涵盖了在理解肿瘤引起的炎症的起源和它影响癌症发生和发展的各种不同机制方面的进展。由于炎症和癌症的话题已经在最近得到了充分的综述，我们将重点放在胃肠道（GI）恶性肿瘤上，这些恶性肿瘤发生在胃肠道、肝脏和胰腺。我们决定关注胃肠道癌症不仅基于我们自己的研究兴趣，还基于为炎症作用提供重要支持的初始人类流行病学研究是针对胃肠道恶性肿瘤进行的。此外，肿瘤促进炎症的起源在胃肠道癌中是相当清楚的，其中大部分可归因于上皮屏障完整性的丧失。一旦屏障被破坏，共生微生物及其产物就会激活主要的炎症激活转录因子NF-κB，它通过诱导IL-6、TNF和其他细胞因子而加速结肠癌、肝癌和胰腺癌的发展。
尽管癌症是一种不受控制的细胞增殖疾病，但应该认识到，健康的人类肝脏或胰腺几乎不含有任何增殖细胞，尤其是在大多数癌症被发现的年龄段。此外，大肠，包括结肠和直肠，这两个部位是大多数肠癌最常发生的部位，表现出比小肠低的细胞增殖率，而小肠几乎没有发现原发癌。在成熟的肝脏中，很明显，细胞增殖只发生在慢性乙型肝炎和丙型肝炎病毒（分别为HBV和HCV）感染、过量饮酒、脂肪堆积或暴露于某些毒物引发的坏死性炎症损伤的反应中。这种损伤会引发慢性炎症（肝炎)，刺激肝门周杂交肝细胞、几乎不会引起癌症的细胞和完全分化的3区肝细胞的增殖，这些肝细胞与肝细胞癌(HCC)的发生有关，肝细胞癌是肝癌的主要类型。在胰腺中，慢性组织损伤引起炎症（胰腺炎），将完全分化的腺泡细胞转化为导管前体细胞，后者通过腺泡向导管化生（ADM）具有更高的增殖能力。但在结直肠癌（CRC）中，细胞增殖和肿瘤发生之间的关系更为复杂，因为结肠含有大量真正的干细胞（其在成熟肝脏中的存在仍有争议，尽管人们普遍认为成人组织干细胞不是胰腺的一部分），但它们负责维持粘膜层的完整性。健康大肠黏膜细胞分裂率明显低于小肠黏膜。由于炎症性肠病（IBD）影响大肠（溃疡性结肠炎）或小肠和大肠（克罗恩病），这两部分之间的癌症发病率的主要差异不太可能在于它们有无炎症能力。取而代之的是，结肠和直肠中有大量的共生微生物，其中结肠细菌占人体细菌总数的70%。如下文所述，肠道屏障完整性的丧失以及由此引起的共生微生物或其产物的移位是引起结肠炎症的关键因素。更令人惊讶的是，肠屏障完整性的丧失也与导致HCC、胰腺导管腺癌（PDAC）和胆管癌的一些关键炎症条件有关，后者是最具侵袭性和治疗难治性的恶性肿瘤，微生物群具有重要作用。此外，屏障破坏和随后的炎症反应严重影响和调节自然免疫监视和药物诱导的抗肿瘤免疫。鉴于肠屏障破坏在大多数胃肠道恶性肿瘤发生中的重要作用，我们讨论了肠上皮屏障的主要特征及其与粘膜免疫系统的关系（图1）。胃肠道对免疫系统来说是一个独特的挑战，它必须能耐受肠道微生物群，保持体内平衡，防止微生物失调和兼性病原体的过度增殖。虽然对食品和微生物成分没有反应，但免疫系统需要保护宿主免受入侵细菌和潜在有害的摄入抗原的侵害。肠上皮由单细胞层组成，对维持肠道内环境平衡至关重要，它不仅是一个物理屏障，而且还是抗菌肽和蛋白质的来源，如α-防御素、溶菌酶和不同区域的等形物。小肠绒毛和隐窝以及大肠隐窝经历着不断的上皮细胞（IEC）的补充和更新周期，在稳态条件下，每4-5天更换一次完整的隐窝。隐窝由肠上皮细胞组成（负责营养和水分吸收的最主要的肠上皮细胞类型）、分泌粘蛋白的杯状细胞、分泌激素的肠内分泌细胞、释放抗微生物因子/肽（AMPs）的Paneth细胞和肠干细胞组成。Paneth细胞是小肠特有的细胞，它们是α-防御素、溶菌酶、核糖核酸酶（如血管生成素4）和分泌型磷脂酶A2的主要来源。然而，尽管Paneth细胞在胃肠道中分布不均，肠细胞也能表达不同的AMPs，如REG3γ和REG3β，在大肠中β-防御素和抗菌肽是由IECs产生的。杯状细胞在大肠中含量较多，表达类似AMPs的RELMβ、ANG4、REG3γ和REG3β，这些细胞都表达紧密连接蛋白（TJPs），包括clauddins、claudins、zonula occludens等，连接粘附分子（JAM）提供一个紧密但高度调节的密封，允许基本分子通过，但限制有害物质和细菌的进入。紧密连接由细胞外刺激调节，包括细胞因子，通过小GTPase和蛋白激酶，尽管单个TJP的确切机制和功能仍不清楚。紧密连接形成两种屏障：细胞间屏障和膜内屏障，第一种屏障调节选择性细胞间通透性，即分子在组织内和身体不同部位之间的被动运输。膜内屏障限制顶端和基底外侧细胞表面结构域之间膜成分的交换（栅栏功能）。上皮细胞IECs与微生物群直接接触，表达多种模式识别受体（PRRs），如Toll样受体（TLRs），它们通过myd88和TRIF信号激活NF-κB和IRF信号，并促进NLRP3炎症反应活化。
图1 描述胃肠道、肝脏和胰腺在稳定状态下相互作用的示意图。
在稳态条件下，RORγt表达的淋巴细胞，包括CD4+ T辅助型17（Th17）细胞、γδ T细胞和固有淋巴细胞（ILCs），支持宿主防御和免疫修复。分泌IL-10的T调节细胞（Tregs）在健康组织中大量表达，并负责防止过度炎症。
产生IgA的B细胞（下文将更详细地描述）维持微生物内环境稳定，并防止致炎细菌的过度存活。强致病菌，如Citrobacter rodentium，可以诱导IgG反应，而不是由共生或无毒病原体诱导的。然而，在炎症条件下（图2），转位细菌或微生物产物刺激局部髓细胞产生IL-23，促进IL-17相关的炎症反应，并抑制Treg的生成。这些改变不仅会导致慢性肠道炎症，还会影响全身、肝脏和胰腺炎症。所谓的“肠肝轴”，是建立在肝脏和肠道通过胆道和门静脉之间的解剖和生理联系的基础上，允许肝脏产生的胆汁酸输送到胃肠道，而富含脂质和内毒素的血液则从小肠中排出，经肝脏过滤，由于大部分细菌代谢产物和食物抗原在肝脏中被清除，肝脏和肠道具有一些共同的免疫特征。考虑到胃肠道包含的免疫细胞比任何其他器官系统都要大，许多免疫细胞也能到达肝脏。重要的是，两种组织都需要协同工作，在免疫反应性和耐受性之间保持微妙的平衡，这可能使它们更容易受到慢性炎症疾病的影响。非实质性肝细胞被认为负责建立耐受性，包括常驻树突状细胞（DCs）、浆细胞样树突状细胞、肝窦内皮细胞和枯否细胞，以及肝星状细胞（HSCs）、树突状细胞和IgA浆细胞。这些细胞通过表达IL-10和TGF-β等抗炎细胞因子以及负性共刺激分子程序性细胞死亡配体1（PD-L1）介导免疫抑制。肝脏和肠道之间的密切相互作用使它们能够在疾病条件下影响和调节彼此的命运。例如，一个相对常见的肠外表现的IBD是肝脂肪变性。此外，高营养、果糖摄入和酗酒在一定程度上通过屏障破坏、生物失调和肠道免疫稳态紊乱促进脂肪性肝炎的发展。有趣的是，非酒精性脂肪肝（NAFLD）常与结直肠腺瘤有关。尽管详细的机制仍不清楚，但炎症和耐受诱导之间的平衡似乎与所有这些病理学有关，屏障破坏引起的炎症起着重要作用，如下所述。
图2 描述炎症条件下胃肠道、肝脏和胰腺之间相互作用的示意图。
早期对炎症及其在结直肠癌发生中的作用的研究主要集中在结肠炎相关癌（CAC），这是一种很可能出现在IBD患者中的特殊形式的CRC。CAC仅占所有CRC的2%，尽管它是导致IBD患者死亡的所有原因的15%；但与散发性CRC不同，它与炎症很明显，因此早期对这种特殊的恶性肿瘤很感兴趣。表1提供了结直肠癌和CAC的比较。值得注意的是，CAC的风险随着疾病的长度和严重程度的增加而增加。溃疡性结肠炎中，约2%的患者在10年后发展为癌症，20年后为8%，30年后为18%。大约8%的克罗恩病患者在30年后出现癌前病变。偶氮甲烷（AOM）加右旋糖酐硫酸钠（DSS）是目前最流行的大鼠结直肠癌模型之一，该模型是以DSS诱发的大鼠实验性结肠炎和致癌物（AOM）联合暴露为基础的。
本文讨论了一方面引起CAC的突变机制与另一方面引起散发性和家族性CRC的关键差异：
（1）尽管在散发性和家族性CRC中，抑癌基因APC的丢失或失活是第一个遗传事件，其次是MAD和TP53突变，但下一代测序已确定在CAC中P53功能缺失突变和反复的功能缺失或获得突变KRAS、APC、EGFR2、MLL和P300。
（2）最重要的是，最近的证据还表明炎症是引起伴发性和家族性CRC的原因，这使得它们与先前认为的APC无关的CAC没有那么大的区别。生活方式因素，包括肥胖、吸烟和久坐的生活方式，已被描述为支持结直肠癌，可能是通过诱发或促成炎症。例如，我们发现小鼠IECs中NF-κB的激活，也发生在CAC和散发性/家族性CRC中，导致NO合成酶（iNOS）的诱导，而NO合成酶（iNOS）则对亚硝基损伤的DNA产生抑制作用。当这种情况发生在含有单个Apc等位基因的小鼠IECs中时，iNOS诱导的DNA损伤加速了剩余等位基因的丢失，导致结肠腺瘤前的癌前病变——异常隐窝病灶（ACFs）。实际上，DNA损伤如何加速杂合性的丧失还不完全清楚，但一个可能的机制是基于重组的DNA修复。然而，含有野生型APC的IECs中亚硝基DNA损伤可能导致不同的癌基因突变。
人类CAC炎症的起源可以是自身免疫性疾病，溃疡性结肠炎或克罗恩病也是如此，尽管克罗恩病不是典型的自身免疫性疾病，但其特征是免疫细胞，特别是T细胞的不受控制的激活。这两种疾病都与肿瘤坏死因子和其他炎性细胞因子（如IFN-γ和IL-17）的分泌失调有关。然而，在DSS治疗的小鼠中，炎症是由屏障破坏和微生物或微生物产物（如内毒素和核酸）的强化移位引起的，这些微生物或微生物产物激活粘膜巨噬细胞中的TLR信号。在NF-κB和NLRP3炎症膜的某些激活上，这些巨噬细胞产生多种促肿瘤细胞因子，包括TNF、IL-6和IL-1β。除了内毒素和核酸，IgG免疫复合物还通过Fcγ受体（FcγRs）激活NF-κB和NLRP3炎症小体。此外，树突状细胞中新生Fc受体（FcRn）的IgG免疫复合物交联促进Th1/Tc1细胞因子的分泌，对小鼠CRC具有保护性免疫作用。DSS-AOM模型的早期工作主要集中在IL-6的作用上，IL-6激活STAT3，以增加含有AOM诱发的癌基因突变的IECs的存活和增殖。另一种促进CAC中STAT3活化的细胞因子是IL-11，与IL-6不同，IL-11主要由活化的基质成纤维细胞产生。另一种用于故意诱导非原发性结肠炎症的模型是感染幽门螺杆菌，除了巨噬细胞，DSS和H. felis都是激活产生IL-22的ILC。IL-22是一种激活肠干细胞的再生诱导细胞因子。然而，IL-22并不是唯一的再生诱导细胞因子，因为IL-6对创伤后屏障修复更为关键。除了STAT3，IL-6的再生活性，可能还有IL-22，依赖于关键再生和修复转录激活因子YAP的激活。其中sil-6诱导的STAT3激活依赖于酪氨酸激酶的JAK亚群，YAP激活依赖于Src酪氨酸激酶。值得注意的是，STAT3、JAK、YAP和Src/Yes激活并不局限于CAC的小鼠模型，而是在70%的人CRC中发生。
STAT3和YAP在散发性CRC中的常见激活表明，在炎症过程中，也以CRC的主要形式激活。事实上，大规模的流行病学研究表明，在服用非甾体抗炎药（包括阿司匹林）的人群中，结直肠癌的发病率明显较低。然而，我们花了一段时间来理解炎症是如何在散发性和家族性结直肠癌中发生的。如上所述，散发性和家族性结直肠癌的关键致癌事件是癌抑制因子的丢失。
利用结肠腺瘤的形成依赖于杂合性丢失的大肠癌CPC-APC小鼠模型，我们发现除了β-catenin的激活外，APC的丢失也预示着屏障的完整性破坏。在早期ACF病变中，连接粘附蛋白JAM-A、B和C以及粘蛋白2（Muc2）的表达减少。此外，利用可减少的APC双等位基因缺失，我们检测到APC缺失后3周内，在RNA和蛋白质水平上JAM-A、JAM-B和Muc2下调。屏障破坏导致内毒素和其他微生物产物进入，导致髓样固有层细胞TLR2/4/9依赖性诱导IL-23。重要的是，IL-23的高表达在人结直肠癌中也被观察到，它与更糟糕的预后结果相关。在CPC-APC小鼠中，切除Il23p19或Il23r基因可减弱结肠腺瘤的发展，并降低其组织病理学分级。
然而，IL-23受体（IL-23R）在正常或转化的上皮细胞中不表达，其对肿瘤生长的影响是通过IL-17产生的T细胞（包括Th17和γδT细胞）的分化介导的。相应地，IL-17受体A（IL-17RA）的消融抑制了CPC-APC小鼠结肠肿瘤的生长。IL-17RA在IECs中表达，介导NF-κB和ERK的活化，刺激ACF病变内的细胞增殖，从而导致结肠腺瘤的形成。在感染Bacteroides fragilis的APC小鼠中，对IL-17A和IL-17RA信号的重要性也有类似的发现。IL-17A的高表达在早期人结直肠癌中也有作用，高表达的IL-17A比低表达的IL-17A更易导致致命的转移性疾病。同样，IL-17A基因多态性（rs2275913，G198）与CRC风险增加和预后恶化有关。此外，T细胞特异性消融IL-1R1可降低肿瘤引起的炎症依赖性IL-17A和IL-22，从而减少CRC进展。然而在晚期结直肠癌患者中，高IL-17A表达与改善预后相关，提示IL-17A在某些时候可能刺激抗肿瘤免疫。这些观察结果是与大多数CRC对检查点抑制剂疗法不敏感的一般观察结果不一致，后者的成功需要激活肿瘤驻留T细胞。另一个IL-17家族成员，IL-17C，也被发现通过微生物失调在小鼠CRC中上调。尽管其机制基础尚不清楚，屏障破坏似乎也是导致非典型蛋白激酶Cζ（PKCζ）和PKCλ/ι IEC特异性破坏小鼠锯齿状腺瘤发生的炎症驱动因素。正如首次在CPC-APC小鼠中发现的那样，抗生素抑制了Prkcifl/flPrkczfl/flVillin-Cre小鼠的腺瘤发育。由于aPKC在人锯齿状肿瘤中也被检测到下调和炎症，因此在各种类型的CRC中，屏障丧失是一个普遍而关键的事件。屏障损失可能先于微生物失调，但微生物因素可进一步增加屏障损失（图3）。
图3 慢性炎症及其在结直肠癌和胰腺癌发展和肝转移中的作用。
饮食和各种环境因素调节肠道微生物群的组成和代谢活性，进而影响健康。此外，饮食因素也会调节屏障功能。比如，高脂肪饮食（HFD）会导致屏障功能障碍和生物合成障碍，并改变肠道代谢组。HFD诱导的生物合成障碍被认为是通过增加能量获取和储存的能力来促进肥胖，但它也可以通过炎症依赖机制来运作。
失调引起的炎症被认为有助于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发展，从而增加肝癌的风险，但如上所述，失调也可继发于屏障破坏。这是个经典的鸡生蛋的问题，即失调可以引发肠道炎症和屏障损伤，但屏障损伤也可能先于失调发生。关于最丰富的细菌种类及其代谢物的作用以及对健康和癌症的相应生理影响的摘要，见附录表1。无论哪种方式，微生物产物都可以通过门静脉循环到达肝脏，导致肝脏燃烧，并导致NASH及其进展为HCC。虽然脂肪性肝炎的主要诱因尚待鉴定，但也可能是内毒素导致。尽管相关研究表明革兰氏阴性菌、内毒素和NASH之间存在脱节，但这些因素在未患NASH的健康肥胖者中也升高了。肠道微生物群也被认为可以通过短链脂肪酸（SCFAs）、与芳香烃受体（AhR）结合的色氨酸代谢产物来调节肠道和肝脏免疫。SCFAs（乙酸、丙酸和丁酸）可以通过细胞内受体PPARγ和G蛋白偶联受体（GPRs）检测GPR41、GPR43和GPR109a，其中最后一个还与丁酸盐结合。然而，自相矛盾的是，SCFAs通过增加杯状细胞分泌粘液而增强屏障功能和免疫耐受，并促进肠道内稳态。SCFAs抑制NF-κB，激活炎症小体，诱导IL-18的产生，增加B细胞iga的分泌，减少T细胞活化分子在抗原前体细胞的表达，增加结肠树突的数量和功能。共生杆菌利用色氨酸产生AhR配体，如吲哚-3-醛。AhR的激活对肠淋巴滤泡（ILF）和表达AhR的免疫细胞（包括参与ILF形成的RORγt+ ILC3s）的理论形成至关重要。此外，由ILCs诱导的AhR诱导的IL-22产生可促进抗微生物肽lipocalin-2、S100A8和S100A9的分泌，这些肽可防止转位微生物和白色蛔虫的侵袭。此外，IL-22是一种有效的再生细胞因子，可恢复屏障完整性。一些与非特异性prr结合的细菌因子也被鉴定出来，包括聚糖脂A（PSA）、甲酰肽和D-甘油-β-D-甘露醇-庚-1,7-二磷酸（HBP）。脆弱类杆菌改变Th1-Th2细胞平衡。甲酰肽释放所有细菌都能结合中性粒细胞和其他免疫细胞上的甲酰肽受体（FPR），金黄色葡萄球菌甲酰肽可通过FPR1发出信号，并有助于激活伤害感受器驱动的机械性疼痛和免疫抑制性威尼斯肽的释放。在高纳米摩尔浓度下，金黄色葡萄球菌肽（也称为非酚可溶模块蛋白（PSMs））通过结合FPR2刺激大量中性粒细胞流入感染部位。诱导中性粒细胞活化导致氧化爆发。PSMs通过诱导DCs的耐受性表型和抑制Th1分化而影响适应性免疫系统。这些只是细菌产物和代谢物如何调节适应性免疫细胞，从而调节胃肠道癌发展的几个例子，既有阳性的viaTLRs，也有通过致敏GPRs阴性的。肠道微生物群和屏障破坏影响小鼠和人肝癌发生的另一种方式是通过调节IgA浆细胞的发育。当研究人员报告肝硬化患者产生抗二类抗原的IgA抗体时，首次描述了肠-肝轴，表明肠道和肝脏之间的相互作用。IgA也可以由CAF生成的趋化因子从原始B细胞中诱导进入肝肿瘤微环境（TME）。在结合来自B细胞受体（BCRs）的细菌、食物或肿瘤的特异性抗原并进一步暴露于TGF-β和其他细胞因子（包括来自循环滤泡T辅助细胞（Tfh）的IL-21、淋巴毒素β（LTβ）、IL-33和IL-10）后，幼稚B细胞进行类转换重组（CSR）以产生IgA。虽然肝脏最初的炎症反应需要诱导B细胞趋化因子，如CXCL12和CXCL13，但慢性肝炎最终会产生大量TGF-β，一种抗炎细胞因子，是炎症反应的典型愈合阶段。此外，NASH和酒精性脂肪性肝炎（ASH）都导致产生IL-21的循环Tfh细胞的募集。TGF-β和Tfh共同表达IL-21，启动T细胞依赖性CSR，将IgM表达的幼稚B细胞转化为IgA血浆清除和血浆细胞（统称为血浆细胞），血浆细胞也表达大量免疫抑制分子IL-10和PD-L1。相应地，人和小鼠NASH患者的肝脏中都含有大量表达IL-10和PD-L1的IgA浆细胞。尽管这些细胞很可能是通过T细胞依赖机制在肝脏内生成的，但肠道消毒会导致NASH对肝癌进展的抑制。IgA消融术也抑制NASH-toHCC的进展，这是由IgA浆细胞支持的，它诱导HCC导向的细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）衰竭。相反，聚合免疫球蛋白受体基因（Pigr）的缺失促进了HCC的发生，表明分泌型IgA（sIgA）和IgA+浆细胞在HCC中具有不同的功能。除了诱导CTL耗竭外，IgA +浆细胞还可以调节和抑制神经炎症。这些抗炎和免疫抑制作用与IgA+浆细胞在黏膜免疫中的稳态和调节作用一致。鉴于IgA的主要作用是维持细菌的稳态，IgA+浆细胞可能抑制依赖于微生物信号的肿瘤生长，如CRC。因此，IL-33缺乏小鼠表现出iga水平降低和生物合成障碍，支持IL-1α依赖性结肠炎和CAC。肠道微生物群还可通过胆汁酸调节趋化因子依赖性的自然杀伤T（NKT）细胞蓄积而影响肝脏免疫系统。屏障破坏是结直肠癌发生发展的早期事件，肠道微生物群是肿瘤引起的炎症的主要始动者，在依赖于肉毒杆菌和非依赖于肉毒杆菌的结直肠癌中。用广谱抗生素治疗CPC-APC或者aPKC缺陷小鼠，可获得约99.5%的结肠微生物群，减弱管状腺瘤和锯齿状腺瘤的发展。三次消融骨髓来源细胞中的TLR2、4和9后也观察到类似的作用，这表明大多数结肠细菌在病原体相关分子模式（PAMP）介导的TLR信号激活中发挥非特异性作用。然而，其他研究表明，特定微生物参与了结直肠癌的发生。据报道，产毒丰富的大肠杆菌和脆弱性大肠杆菌侵入息肉，并分别编码大肠杆菌素和促进癌细胞生长的大肠杆菌毒素。大肠杆菌素能将DNA烷基化成导致基因组不稳定、突变和癌症的图像。然而，大肠杆菌素的产生数量是否存在疑问。大肠菌群高到足以引起这种损害。同样，几乎没有证据表明。脆弱的癌前病变。只有一种细菌，幽门螺杆菌，被证实在胃中起致癌作用。然而，即使在这种情况下，只有2%的幽门螺杆菌。幽门螺杆菌感染者会发展成胃癌。此外，幽门螺杆菌的致癌活性。幽门依赖于其细胞毒素相关基因a（CagA）位点的一个特殊变体，该基因编码调节Ras和Wnt信号的支架蛋白。此外，即使是癌基因CagA变异也不是单独作用的，因为它只会导致胃化生，而胃化生进一步发展为不典型增生需要上皮损伤和继发性因素引起的炎症，如高盐含量或高硝酸盐含量的食物。此外，还描述了肠道细菌与PDAC中炎症免疫抑制的病原关系，显示出独特而丰富的微生物如Bifidobacterium pseudolongum通过选择性的T细胞增殖抑制单核细胞分化，导致T细胞无能并促进肿瘤生长。
肝细胞癌是肝癌的主要类型，也是癌症相关死亡的第二大原因，是典型的炎症依赖性癌症（图4）。HCC的主要病因是HBV或HCV引起的病毒性肝炎。然而，HBV是一种DNA病毒，整合到宿主基因组中，通过插入突变诱导癌基因突变，而HCV是一种无融合RNA病毒，通过诱导炎症和内质网应激发挥其致癌作用。HBV感染导致CD8 T细胞活化，但这些细胞很快就呈现衰竭表型。相反，丙型肝炎病毒引起的免疫/炎症反应主要由先天性细胞介导，因为丙型肝炎病毒不维持有效的T细胞反应。像丙型肝炎病毒一样，由于最近高效抗丙型肝炎药物的引入，其作为HCC发起者的重要性正在下降，HCC的两个主要非病毒性原因，NASH和ASH，也通过炎症和内质网应激起作用。NASH诱导的肝癌小鼠模型的有效性表明，肝内两种主要的促肿瘤细胞因子是TNF和IL-6。肿瘤坏死因子通过NF-κB发挥致癌作用，而IL-6主要通过STAT3激活发挥作用。然而，肝细胞特异性消融IKKβ、NF-κB活化的蛋白激酶或STAT3并不总是导致肝癌发展的抑制。在某些情况下，尤其是在与肝细胞坏死或重复性肝损伤相关的模型中，IKKβ/NF-κB或STAT3消融实际上可以加速肝癌的发生发展。此外，受损的肝细胞协调了肝内髓细胞的积聚和纤维化，并支持转移。有趣的是，在小鼠早期胰腺肿瘤发生过程中，肝细胞显示STAT3信号激活，血清淀粉样蛋白1和A2（SAA）的产生增加，以及IL-6的释放，这支持在肝脏中建立一种促进转移的微环境。肠道炎症也可能有助于肝转移性结直肠癌的生长，但其机制尚待阐明。最近也描述了某些微生态制剂对支持大肠癌转移的作用（补充表1）。
图4 肝细胞癌及屏障破坏对其发展的影响。
NASH诱导的肝癌也受到Th17细胞产生的IL-17A的支持。IL-17A可能通过激活上皮细胞NF-κB发挥作用。与它刺激肝癌祖细胞增殖的能力一致，小鼠肝细胞中组成性活性IKKβ的表达加速了肝癌的发展。然而，除了刺激肝细胞增殖外，IKKβ/NF-κB的激活还导致了器官型细胞因子的产生，这些细胞因子控制了由T细胞、B细胞和间质纤维母细胞/HSCs组成的异位淋巴簇（ELCs）的产生，这些细胞提供了支持HCC祖细胞生长的小生境。这些微环境也可能保护肝癌祖细胞免受活化CTLs的杀伤。
慢性肝炎支持肝癌发展的另一个免疫相关机制涉及IgA+浆细胞的生成，如上文所述，IgA+浆细胞抑制肝癌导向的CTLs，否则会阻止肝癌祖细胞的生长和扩张。尽管肝癌靶向T细胞识别的肝癌特异性抗原尚待鉴定，但T细胞受体（TCR）测序表明，肝癌诱导的免疫应答具有寡克隆性质，包括约20-30个免疫克隆的选择和扩增。考虑到疲惫但肝癌导向的CD8 T细胞的存在，用阻断PD-L1抗体治疗荷肝癌小鼠，诱导后者恢复活力，结果60-70%的大肝癌消退。根据PD-L1表达的B细胞和PD-1表达的Tfh细胞在CSR反应中的物理相互作用的重要作用，抗PD-L1治疗也导致肝内驻留的IgA+浆细胞数量显著减少，进一步促进CTL的再活化，循环IgA在ASH和其他慢性肝病中也被描述为升高，并且其含量与肝纤维化的程度有直接关系，考虑到TGF-β，IgA CSR的主要诱导因子的促生长作用，这并不令人惊讶。很可能，PD-L1-和IL-10-表达的IgA+浆细胞人类肝脏具有与小鼠相同的免疫抑制和肝癌促进功能，而且，这些细胞可能参与肝癌的发展，解释了人类非病毒性肝癌对PD-1阻断的异常良好反应。与肝癌相比，大肠癌的主要特点是对PD-1阻断不敏感，除了错配修复缺陷和微卫星不稳定性高的肿瘤，这种效应与体细胞突变的数量相关。CRC与HCC相比，免疫生物学的另一个关键区别如前所述，肝癌的发生与IgA+浆细胞的关系密切。尽管肝细胞内的应激促进了NASH的发展，但在IECs中，ER应激协调了保护性IgA反应。
虽然慢性炎症的促肿瘤作用已被认识并被充分重新审视，但以上强调的最新研究表明，大多数促肿瘤炎症，至少在胃肠系统癌症中，起源于屏障破坏。最初被描述为肿瘤引发炎症的来源，屏障破坏可先于肿瘤发展，并导致病理条件，大大增加癌症风险。这些病理学包括IBD、脂肪性肝炎、酒精性肝炎和慢性胰腺炎。到目前为止，屏障破坏的促癌作用主要是通过关联研究和广谱抗生素在小鼠模型中抑制结直肠癌、肝癌和PDAC的能力来支持的。在开发正确的实验工具之前，我们希望未来的工作将使临床研究人员能够确定人类胃肠道恶性肿瘤及其相关的癌前状态IBD、肝炎和胰腺炎中屏障破坏的患病率。同样重要的是开发特殊的实验和药理学工具，以防止屏障破坏或加强屏障恢复。除了确定屏障破坏的重要性外，这些工具还可用于防止慢性胃肠道相关炎症疾病的致癌进展，并减少高度侵袭性恶性肿瘤如HCC、PDAC和肝转移性CRC所造成的巨大损失。
虽然肠道微生物和微生物产品的易位可以通过TLR等一般手段能够触发肿瘤促进性炎症，但我们不应忽视促癌细菌毒素和代谢物的存在。如果这类物质的致癌活性在人类疾病中得到证实，那么未来的研究应着眼于确定和开发特定的解毒剂和保护性干预措施。总之，肿瘤促进性炎症是作为一种保护性反应启动的易位。除了刺激肿瘤祖细胞的增殖和存活，慢性肿瘤促进炎症还通过免疫机制发挥作用，如TGF-β-和Tfh驱动的免疫抑制IgA+浆细胞的生成。为了更好地了解慢性炎症支持结肠、胰腺腺瘤和腺癌生长和发展的免疫机制，还需要付出更多的努力。这些了解将提高我们成功使用免疫疗法的能力，例如在癌症中的检查点阻滞剂，这些方法尚未被证明是有效的。
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