肽类药物百年发展史：再遇新挑战
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新药前沿
自胰岛素进入临床应用将近一个世纪以来，已有80多种肽类药物获批上市用于治疗多种疾病，包括糖尿病，癌症，骨质疏松症，多发性硬化症，HIV感染和慢性疼痛。
随着技术的进步，肽类药物发现百年之后，尤其是在过去的60年取得迅猛发展，不过该领域新药开发也面临着新的挑战。
从发现到快速发展
尽管肽类治疗领域始于1922年首次从动物胰腺中提取胰岛素，随着技术进步，上世纪五十年代通过液相化学合成肽进而扩大了肽类生产的规模，才真正在产业化方面迈出重要一步。
在确定肽类作为新药的重要性，以及其显著的疗效，选择性和低毒性时，也认识到其局限性，包括口服生物利用度低，血浆稳定性低和循环时间短。此外，液相化学合成肽需要花费数月至数年的时间，大规模肽类的生产成本高昂使得大多数制药公司望而却步。因此，只有在低剂量下有效的肽激素激动剂才是在商业上可行的。这导致制药业对肽的兴趣有限，并使肽类药物开发停滞不前。
直到1963年发明了固相肽合成（SPPS），同时开发了纯化技术，该领域才真正进入发展的快车道。
然而，使用肽作为受体研究的亚型选择性探针以及作为先导化合物的持续发展，为1980年代后期开始的第二次肽类药物开发浪潮奠定了基础。这一次肽类药物开发热潮得到了风险基金和生物技术公司的支持。使用重组技术（于1982年批准）生产的人胰岛素以及合成的促性腺激素释放激素亮丙瑞林和戈舍瑞林（分别于1985年和1989年批准）在商业上取得了成功，证实了肽类药物市场的可行性以及药物递送系统技术的进步，配方和合成方法促进了该领域投资和研究热情上涨。因此，从2000年到2010年进入临床试验的肽类新药数量几乎是1990年代近两倍。
值得一提的是，艾塞那肽成为GLP1受体激动剂最为成功的一类药物，于2005年获得批准用于治疗2型糖尿病，从而开启了GLP1受体激动剂为代表的肽类药物新时代。此后其他几种GLP1激动剂也获得批准用于治疗2型糖尿病，包括利拉鲁肽，阿比鲁肽，度拉糖肽，利西拉肽和司美格鲁肽，其中部分产品也获得了肥胖适应症的批准或者正在进行其他代谢性疾病适应症研究。
从2019年全球医药市场格局来看，肽类药物占全球医药市场5％份额，该类别药物全球销售额超过500亿美元。在过去的六十年中，随着肽类药物批准量稳步增长，全球肽类治疗药物市场的平均增长率为7.7％。其中胰岛素和其类似物在肽类药物市场中占约50％（250亿美元），其次是胰高血糖素样肽1（GLP1）受体激动剂，用于治疗糖尿病的度拉糖肽Trulicity（44亿美元），分别用于治疗糖尿病和肥胖症的利拉鲁肽（Victoza和Saxenda）（41亿美元），以及用于治疗癌症的合成促性腺激素释放激素类似物亮丙瑞林（Lupron和Eligard）（20亿美元）。
目前，全球市场上约有80种肽类药物获批上市，生物制药行业对新肽类新药的研究正在稳步进行，临床开发中有150多种肽类，另外400-600种肽类正在进行临床前研究。随着肽领域投资和研究的增加，肽合成技术日益成熟，预计肽类治疗药物市场将继续保持增长势头。
再遇新挑战，未来发展空间大
虽然肽类药物领域已取得长足进展，但在克服关键挑战方面仍有很大的改进和新发展空间。
01
克服肾脏清除
未修饰的肽会从血浆中迅速清除（数分钟之内），因此，增加肽分子量的策略，例如脂化，与较大蛋白欧联和聚乙二醇化，将大大增加其在血液中的循环时间。
在批准的肽类药物中使用脂质结合部分的药物包括C14/16/18脂肪酸与地特胰岛素，德谷胰岛素，利拉鲁肽和司美格鲁肽连接，产生了更长效的类似物，可每天一次或每周一次给药（如司美格鲁肽）。
选择性结合血清白蛋白或免疫球蛋白（两种血浆蛋白具有异常长的循环时间，可达到数周）是另一种策略，通过超过肾小球滤过的截留分子量，从而延长了作用时间。该策略在阿比鲁肽，度拉糖肽等药物中应用，以延长半衰期，从而允许每周一次注射。
此外，在过去的二十年中，聚乙二醇（PEG）链连接到肽或蛋白质上的聚乙二醇化势头正在迅猛发展，FDA批准了多种聚乙二醇化蛋白质（例如PEG-腺苷脱氨酶和PEG-α-干扰素）。2019年5月，豪森药业创新药聚乙二醇洛塞那肽注射液（商品名：孚来美）在我国获批上市用于治疗2型糖尿病，聚乙二醇洛塞那肽每周仅需注射一次。
02
药物递送系统寻求多样化
大多数肽类药物都是通过注射给药，因此存在一些缺点，包括患者依从性差，意外伤害，感染风险，使用不当和生物危害性针头浪费。因此，开发基于针头注射的替代品已成为当务之急。
无需注射即可将药物输送到皮肤上的其他方法包括无针注射（射流注射）。但是，无针注射可能会在注射部位发生疼痛和出血，并且所输送的药物量存在差异，部分原因是患者之间皮肤特性的差异。其他方法包括旨在暂时破坏皮肤结构的方法，例如使用渗透性多肽，以及使用超声或电场来增加皮肤通透性。用于递送胰岛素或abaloparatide的微针技术分别处于Ⅱ期和Ⅲ期试验中。
肺部途径给药是另一种潜在的肽类递送途径，但是具有安全性和递送效率有限的问题。吸入式胰岛素（辉瑞的Exubera）于2006年获得FDA批准，但由于安全方面的考虑和高昂的成本，于2007年停产。随着全球第2种吸入式胰岛素产品MannKind公司的Afrezza开发上市（2014年获得FDA批准），希望重新唤起人们对该给药途径的兴趣，但Afrezza仍存在安全隐患，其副作用包括咳嗽或喉咙刺激。鼻腔输送是另一种可能的肽类递送途径，去氨加压素可以作为鼻喷雾剂使用。然而，与肺部给药途径一样，长期输送对敏感粘膜的影响仍然值得关注。因此，这些递送途径可能更适合偶尔使用；例如，胰高血糖素可作为干鼻喷雾剂用于治疗严重的低血糖反应。
目前，制药行业已投入大量精力开发肽类药物能够口服给药的策略，该途径受到胃肠道中酶消化及其在肠上皮细胞中有限渗透的限制。克服这些障碍的策略之一是与渗透促进剂共同配制，目前已在临床上已取得显著成功。在2019年，FDA批准将司马鲁肽与渗透增强剂N- [8-（2-羟基苯甲酰基）氨基]辛酸钠（SNAC）配制成每日一次口服给药，用于治疗2型糖尿病。SNAC是一种小分子脂肪酸衍生物，可通过影响跨细胞途径促进司美格鲁肽在胃粘膜上的吸收。2020年6月，FDA批准了Chiasma公司使用瞬时渗透性增强剂（TPE）技术的口服给药的奥曲肽产品Mycapssa，用于对奥曲肽或兰瑞肽治疗有效并耐受的肢端肥大症患者的长期维持治疗，该药是FDA批准的第一个也是唯一一个口服生长抑素类似物（SSA）。合肥天麦生物与以色列Oramed公司共同研发的口服给药的胰岛素候选药物（ORMD-0801）包括渗透增强剂，大豆胰蛋白酶抑制剂和螯合剂处于Ⅲ期试验中。
尽管目前肽类领域已取得重要进展，如果能够在分子生物学和肽化学领域等技术取得重大突破，肽类治疗领域仍旧有很大的发展空间。
参考文献
Nat Rev Drug Discov. 2021 Feb 3.