【衡道丨干货】《2021NCCN子宫颈癌临床实践指南（第1版）》解读
来源：中国实用妇科与产科杂志，2020年11月第36卷第11期
作者：周 晖，刘昀昀，罗 铭，林仲秋
子宫颈癌是全球女性第4大常见癌症，是发展中国家女性癌症死亡的主要原因。2020年10月2日，美国国立综合癌症网络（NCCN）公布了「2021子宫颈癌临床实践指南（第1版）」。为使大家更好地了解新版指南，现对其进行简要解读。指南讨论的范围包括子宫颈鳞癌、腺鳞癌和腺癌，以及小细胞神经内分泌肿瘤。
1、新版指南主要更新
1.1 新增 新增子宫颈小细胞神经内分泌肿瘤的病理特征、影像学原则及临床路径。
1.2 保留生育功能者 ⅠA1期无淋巴脉管侵犯（LVSI）及 ⅠA1期伴LVSI或ⅠA2期行锥切术时，原来推荐整块切除病灶、阴性切缘3mm距离，新版指南在「3mm」前加上了「至少」两个字。ⅠA1期伴LVSI或ⅠA2期的处理顺序原来首选锥切加盆腔淋巴结切除，新版指南更改为首选根治性子宫颈切除+盆腔淋巴结切除，次选锥切+盆腔淋巴结切除。原来不推荐小细胞神经内分泌癌、胃型腺癌及微偏腺癌或恶性腺瘤保留生育功能，新版指南删除了「微偏腺癌或恶性腺瘤」。
1.3 ⅠB3-ⅣA期的处理 包括影像学分期和手术分期，手术分期明确为「主动脉旁±盆腔淋巴结切除术（2B类）」。
1.4 子宫全切除术后意外发现的子宫颈癌 切缘阳性/肉眼可见残留病灶者或影像学阳性或原发肿瘤特征符合Sedlis放疗标准者，推荐直接行盆腔外照射放疗（主动脉旁淋巴结阳性者加主动脉淋巴结放疗）+同步含铂化疗，阴道切缘阳性加阴道近距离放疗。
1.5 微浸润癌采用冷刀锥切保留生育功能者 切除深度至少为10 mm，已生育者可增加到18-20mm。推荐在锥顶上方的子宫颈管取样以评估残留病灶。
2、手术分期
采用2018国际妇产科联盟（FIGO）手术分期，影像学和手术病理评估均纳入分期，见表1。
3、影像学检查原则
除了胸部CT不要求增强，指南中提及的MRI及CT均为增强检查，除非有禁忌证。
3.1 初始检查影像学检查推荐
3.1.1 Ⅰ期 非保留生育功能者考虑胸部平片，若有异常，则行CT平扫检查；可选择性行MRI检查以评估局部病灶范围，特别是ⅠB2-ⅠB3期。ⅠB1期及以上建议颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET/CT或胸部/腹部/盆腔CT检查或PET-MRI；全子宫切除术后意外发现子宫颈癌的患者考虑行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET/CT或胸部/腹部/盆腔CT检查以评估转移情况，行盆腔MRI评估盆腔残留病灶；保留生育功能者考虑胸部平片，若有异常，可行CT平扫检查。首选盆腔MRI以评估测量病灶范围以及病灶和子宫颈内口的距离。不适宜MRI检查者用经阴道超声检查。ⅠB1-ⅠB2期考虑行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET/CT（首选）或胸部/腹部/盆腔CT检查。根据临床症状及可疑转移病灶可选择其他影像学检查进行诊断。
3.1.2 Ⅱ-Ⅳ期 颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET/CT或胸部/腹部/盆腔CT检查以评估转移情况；盆腔MRI增强检查评估局部病灶范围；根据临床症状及可疑转移病灶选择其他影像学检查进行诊断；全子宫切除术后意外发现子宫颈癌的患者考虑颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET/CT或胸部/腹部/盆腔CT检查以评估转移情况，行盆腔MRI评估盆腔残留病灶。
3.2 随访时影像学检查推荐
3.2.1 Ⅰ期 非保留生育功能患者的影像学检查选择应根据临床症状及复发/转移情况而决定；ⅠB3 期患者或术后有高/中危因素接受辅助放疗及放化疗的患者，在治疗结束3-6个月后可行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET/CT检查；保留生育功能者术后6个月考虑行盆腔MRI平扫+增强检查，之后的2-3年间每年1次；若怀疑复发，根据临床症状及复发/转移选择其他影像学检查。
3.2.2 Ⅱ-Ⅳ期 治疗结束后3-6个月内行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET/CT检查（首选）或胸部/腹部/盆腔CT+增强检查；治疗结束后3-6个月后选择性行盆腔MRI+增强检查；根据临床症状及复发/转移选择其他影像学检查。Ⅳ期患者根据症状或下一步处理决策选用相应的检查方法。可疑复发转移者均建议PET/CT及选用MRI。
4、子宫颈小细胞神经内分泌肿瘤（NECC）
病理特征
小细胞NECC为形态学诊断。通常与HPV相关，以HPV 16和18型多见（18型多于16型）。主要的生长方式呈弥漫型及岛状生长（细胞呈实性巢状，巢周细胞呈栅栏状，伴有间质收缩现象）；围血管生长和厚的小梁状生长方式，伴有匍匐状或波浪状的间质血管；不同程度地出现假腺样或菊形团样结构。
细胞学特征包括细胞大小一致、胞界不清、胞浆稀少、核染色质呈细颗粒样深染、核分裂象和凋亡易见，核仁不明显，坏死常见。可合并子宫颈腺体病变（癌前病变或癌变），可考虑诊断为腺癌混合性神经内分泌癌。鉴别诊断小细胞和大细胞NECC比较困难，无法鉴别时建议诊断为「高级别NECC」。
嗜铬粒蛋白、CD56、突触素和PGP 9.5可能表达阳性。CD56和突触素是最敏感的神经内分泌癌标志物，但CD56缺乏特异性。嗜铬粒蛋白是特异性最高的标志物，但缺乏敏感性， 仅50%-60%的小细胞NECC呈阳性。神经元特异性烯醇化酶（NSE）和突触素也可作为标志物，阳性率分别为80% 和70%。
如果肿瘤表现出小细胞NECC的经典形态特征，即使免疫组化标志物阴性，也可诊断，但大细胞NECC并非如此。小细胞NECC可能仅局灶阳性表达上述标志物（通常为点状细胞质染色），甚至广谱细胞角蛋白也为阴性。多数原发性高级别NECC为甲状腺转录因子1（TTF1）阳性，部分患者呈现弥漫性强阳性，但TTF1表达与肺转移无相关。大多数高级别NECC的p16染色为弥漫阳性。但是p16阳性不能用来确定肿瘤原发部位。其他部位的神经内分泌癌虽无HPV感染，但仍可能高表达p16。在一些高级别NECC中肽类激素表达阳性，包括肾上腺皮质激素（ACTH）、5-羟色胺、生长抑素、降钙素、胰高血糖素和胃泌素。
5、相关讨论
胃型子宫颈黏液腺癌（gastric type Mucinous carcinoma of the cervix）比普通腺癌预后更差，侵袭性更强，常见腹膜和腹腔蔓延。5年无病生存率30%，普通型为74%。故不推荐保留生育功能。当该型肿瘤显示胃型腺体分化，分化非常好时，被命名为微小偏离性腺癌或恶性腺瘤。故新版指南删除了其后面的「微偏腺癌或恶性腺瘤」。
既往子宫颈癌NCCN指南各版本仅针对子宫颈癌常见的病理类型鳞癌、腺鳞癌和腺癌。新版指南首次引入小细胞神经内分泌肿瘤内容，该类肿瘤是特殊类型的子宫颈癌，发病率低，约占所有子宫颈癌的5%。但在女性生殖道肿瘤中，子宫颈是高级别神经内分泌癌（如小细胞和大细胞神经内分泌癌）的最常见好发部位。NECC侵袭性强、常快速转移、预后较差，但对化疗相对敏感。
新版指南针对NECC病理特征、影像检查原则以及治疗策略都进行了详细阐述，对该特殊病理类型患者的诊治具有指导意义。相对于子宫颈鳞癌、腺癌患者，NCCN指南对子宫颈小细胞神经内分泌肿瘤的推荐有如下几个特点：
（1）有别于其他常见类型子宫颈癌，小细胞NECC的病理诊断是基于形态学基础之上，而无论免疫组化结果。
（2）子宫颈鳞癌、腺癌患者脑转移、骨转移率低，新版指南推荐以颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟PET/CT取代全身PET/CT，但对于NECC患者推荐初治评估及治疗过程增加脑部增强MRI检查以排除脑转移。
（3）不推荐小细胞NECC患者保留生育功能。
（4）ⅠB3/ⅡA2期不推荐根治性手术治疗，但可以考虑新辅助化疗后切除子宫，术后再同期放化疗。
（5）小细胞NECC对化疗相对敏感，新辅助化疗也是局部晚期患者的治疗策略之一。
（6）不论是首选手术或首选放疗，治疗后所有患者均推荐补充全身治疗。
注：参考文献略