中华脑科疾病与康复杂志 作者：王柳清 张守成 刘赞华 李敬伟
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不同于帕金森病、肌张力障碍性疾病、肌阵挛性疾病等，既往特发性震颤（essential tremor，ET）长期被当作一种孤立的单症状性疾病，在ET的传统定义中并无中枢神经系统病变参与，但随着新近神经科学的发展，尤其是神经影像学、神经电生理及病理研究的发展，逐渐证明ET并非孤立性单症状性疾病， 其本质可能是一种缓慢进展的神经退行性疾病。近年来有研究表明ET患者多合并轻微神经功能缺损及认知功能障碍等，其进展为痴呆的风险较普通人群大。本文主要结合近年文献，综述ET的非运动症状特点，尤其是认知功能障碍等，并简要介绍临床治疗进展等。ET的传统定义为不受姿势或意志控制的、可影响肢体各个部位的4~12Hz震颤，为一种锥体外系疾病。其中上肢最容易受到影响，约90%~95%的患者患有上肢震颤，30%合并头部震颤，20%合并声音震颤（可表现为构音障碍等），10%~15%有下肢震颤，躯干主体部位一般很少受影响（只占5%左右）。患者常表现为双侧肢体受累，呈对称分布或不对称分布。ET症状一般在活动时明显，休息时减轻。情绪紧张、焦虑状态等应激反应下会造成症状加重，约50%~70%的患者在饮酒后不适症状会减轻。约50%的患者合并步态不稳、共济失调等，尤其是对那些病程较长、病情程度较重的ET患者更是如此。ET症状从来不会自发缓解，一般随时间推移而逐渐加重。1995年，美国国立卫生研究院震颤研究组会通过了ET的诊断分级标准：0级ET无震颤表现；Ⅰ级ET有轻微不易察觉的震颤；Ⅱ级ET震颤明显，震颤幅度<2cm，非致残性；Ⅲ级ET震颤幅度在2~4cm，部分致残性；Ⅳ级ET震颤严重，震颤幅度超过4cm，有致残性。该标准主要是依据患者震颤的严重程度和持续时间，同时也对震颤的强度和受累肢体分布进行评估等，核心诊断标准为：（1）双手及前臂明显且持续的姿势性震颤和/或动作性震颤；（2） 不伴有其他神经系统体征（齿轮现象和Froment征除外）；（3）可仅有头部震颤，但不伴有肌张力障碍。该诊断标准同时提出，对于无明确病因（如药物、中毒、颅脑外伤、肿瘤、精神性疾病等）的慢性震颤患者，应加入ET范畴，如果此类患者的临床典型症状持续时间少于3年，则可诊断为可能性 ET。Deuschl等提出ET诊断的专家共识，指出与如帕金森 病、肌张力障碍和肌阵挛性疾病、继发性震颤等有关的震颤为特殊型震颤，区别于经典型ET，并建议对ET患者进行神经电生理检查，及使用震颤和残疾的量表评分等进行震颤病情分级。传统观点认为ET是一种单症状性运动障碍， 发病机制不清。但目前几乎所有关于ET的研究领域都有不同的发现。新近研究表明ET可能是一种缓慢进展的神经退行性疾病，相应的，在临床症状、神经遗传学和神经病理学方面均取得了一定进展，阐述如下：除肢体震颤等临床表现外，ET患者还有运动迟缓、小脑性共济失调、步态不稳、构音障碍、眼球运动障碍、镜像运动障碍、手眼运动失调等，但对于ET患者是否伴有听力及嗅觉受损目前仍有争议。体检时常见老年ET或慢性ET患者串联步态阳性，提示ET发病过程中可能有小脑参与。ET患者的轻度认知障碍主要包括注意力、执行力和记忆力缺陷，但这些认知力下降是否会随着时间推移而加重仍有待商榷，但现在已有确凿证据证明老年ET患者罹患痴呆的风险要高于正常人群。ET患者容易合并焦虑和抑郁、人格变化、社会恐惧症、自我否定等。但目前也有报道表明ET患者在发生震颤之前就已经合并抑郁等，即抑郁是ET的前驱症状，不能说抑郁是ET的继发性症状，换言之，抑郁可能是发生ET的危险因素之一。Power等针对ET患者发病前的人格特征，发现其有抑郁状态、性格内向、做事死板和个性孤独等特质。对帕金森病、ET、肌张力障碍患者的对比性研究发现，其合并抑郁的频率及程度具有相似性。与特发性情感性精神障碍患者相比，ET患者更容易出现注意力不集中和倦怠感等，基于影像学的临床研究也表明ET患者脑解剖学改变使得其合并抑郁症和焦虑症的风险较大。约1/3的ET患者有家族史，呈常染色体显性遗传。目前已鉴定了3个基因位点与ET发病有关：3q13（ETM1）、 2p22~25（ETM2）、6q23（ETM3）。一项全基因组关联分析证明LINGO1及SLC1A2基因的变异均与ET存在关联，但后续的候选基因突变分析研究等并没有发现任何可重复的关联结果。早期研究认为ET是一种功能性病变， 与患者脑内病理改变无关。随着神经影像学技术的发展进步，逐渐有研究发现ET与小脑、脑干等病变有关，并会影响患者的执行力及记忆力等，这也是脑深部电刺激(DBS)治疗ET的机制之一。对ET神经病理学的进一步研究发现其多与小脑萎缩、蓝斑及大脑白质病变有关。基于此，现研究多认为ET是一 种神经退行性病变。与临床体检及神经影像学检查结果相似，病理学研究也发现ET患者多合并小脑萎缩，另有一小部分ET患者合并蓝斑变性，病理表现类似于路易体痴呆。神经病理研究发现小脑萎缩的ET患者当中常有浦肯野细胞的丢失、形态学改变和功能退化，且易伴发胶质细胞瘤等；而病理表现主要在脑干的ET患者则主要为蓝斑核细胞丢失，伴有路易小体沉积等。ET发病机制与帕金森病、不宁腿综合征、偏头痛、脆性X突变综合征、阿尔茨海默病等有共同之处，临床上常可共同出现。尽管目前并未发现ET与帕金森病之间的明确关系， 但ET患者本身及其亲属发展至帕金森病的危险性要远高于普通人群。至于ET是否会进展至阿尔茨海默病等其他神经退行性变，目前仍有争议。现研究多将ET与帕金森病等之间有交叉联系的发病机制归结为基因或其他病因的理论称为“运动系统的动态震动紊乱”，称为“震荡网络学说”，即将ET视为小脑-丘脑-皮质环路功能紊乱性疾病。其学说基础是丘脑、下橄榄和小脑等处可能含有某些电特性神经元，这些神经元具有固有的振荡频率，当其固有频率改变后，即可发生动态震动紊乱，导致震颤等情况发生。如前所述，早期关于ET的研究并没有注意到此类患者存在认知功能障碍。但是近期对接受DBS的ET患者进行认 知功能评估发现其有明显的认知力下降。Lucas等对双侧丘脑DBS的ET患者进行评估发现，DBS治疗后不仅患者的肢体震颤症状得到改善，其语言流利性、思维敏捷性等均得到提高。Gasparini等研究了27例ET患者、15例帕金森病患者的额叶功能，并对其认知功能进行评分，评分项目主要包括Stroop实验、Wisconsin卡片分类试验（WCST）、语言流畅度测试 （VFT）、Hanoi塔试验、连线测试（TMT）等，发现ET患者和帕金森病患者在Stroop实验和WCST中均明显较正常人差，但只有家族遗传性帕金森相关性ET患者在TMT试 验（该试验侧重于注意力测试）、VFT中表现较差，并结合影像学发现家族遗传性帕金森相关性ET患者的额叶功能受损。Azar等对109例ET患者的认知功能进行评估（另外设置了正常对照组150例），对其进行了有关注意力、 记忆力、执行力、物体识别等多项认知功能量表评分，主要涉及记 忆、语言和执行功能3个领域的认知功能，发现ET患者多存 在轻度认知功能障碍，且在记忆力方面存在“过分自信”现象。Elbahnasy等对ET患者进行神经心理测试，发现其整体认知功能、执行力、注意力和工作记忆有明显的损伤，头部MRI显示小脑皮质和白质体积、丘脑体积和总白质体积显著降低，但其认知功能损伤程度与患者的震颤程度并不呈正比。Lombardi等研究表明，ET患者多有不同程度的认知功能障碍，包括语言流畅度、物体命名力、近期记忆、工作记忆等障碍，并发现此类患者多合并不同程度的抑郁状态。结合前文所述ET患者多合并有小脑病变等， 笔者认为由于小脑可通过前反馈和后反馈途径与大脑皮层发生功能上的联系，ET患者可能是通过前额-小脑运动环路异常而影响认知功能的。Medeiros等研究发现ET患者认知功能下降与疾病严重程度呈负相关， 且患者的手指灵活性及注意力显著受损。在对患者肢体震颤进行评估时， 应注意对ET患者进行系统性功能体检，并进行认知量表评分等。建议对所有的ET患者进行焦虑-抑郁量表、生活质量评分等。实际上，基础的认知功能测验工具如VFT测试、画钟测试和TMT测试等检查并不 耗时且简单易行，可有效帮助临床医生评估患者的认知功能并评价治疗效果等。既往推荐采用少量饮酒的方法来控制ET症状，但该方法同样对其他类型的意向性震颤患者有效，并不能用于鉴别ET与其他震颤。β受体阻滞剂如普萘洛尔也常用于ET的治疗，常单独使用或与扑痫酮联合使用，普萘洛尔用于ET治疗的上限剂量为320mg/d， 但老年人常不能超过100mg/d，且使用过程中常会出现心率过缓、低血压、哮喘等并发症。扑痫酮的上限剂量为750mg/d，但小剂量使用常可获得较好的临床效果，其常见不良反应包括恶心、呃逆等消化道症状及共济失调等神经系统症状。其他用于控制ET发作的药物包括加巴喷丁、托吡酯、苯二氮卓类药物（如阿普唑仑、氯硝西泮）等（点击这里链接：特发性震颤的各种药物治疗证据和推荐）。高频DBS、丘脑部分切除术等可用于难治性的ET患者， 其中手术虽然可以改善患者手抖等不适症状，但丘脑功能结构复杂，会造成感觉功能失调、共济失调等手术并发症。综上所述， 不同于以往将ET作为一种孤立性的运动系统疾病，目前越来越多的研究证明ET还会对患者的情感、认知等造成影响，且ET造成的认知功能症状轻微、进展缓慢，痴呆风险性较高。以往认为ET不会造成中枢神经系统器质性病变，但目前神经影像学技术及神经病理学技术已发现ET患者多合并小脑、脑干等病变。因此，将ET作为一种神经退行性变而非孤立性运动系统病变更为恰当。
