【案例】震惊！溶瘤病毒疗法逆转PD-1抗体耐药！

免疫检查点抑制剂（ICIs）在各种实体肿瘤中显示出了显著的疗效，但只有一小部分患者因免疫抵抗而受益。
Oncorine（原H101）是一种重组人5型腺病毒，是中国食品药品监督管理局批准的首个用于癌症治疗的溶瘤病毒产品。
最近的临床和临床前试验表明，溶瘤病毒增强了其他抗肿瘤疗法的有效性，副作用小。然而，关于溶瘤病毒在逆转对ICIs的耐药性方面的作用的报道很少。
2021年3月24日，《胸腺癌》期刊报道了一例复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者对纳武利尤单抗治疗产生耐药性，之后接受Oncorine联合纳武利尤单抗、安罗替尼的实验性治疗后达到病情稳定。
新型肿瘤治疗方法—溶瘤病毒
溶瘤病毒是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，能选择性感染肿瘤细胞并在肿瘤细胞中复制继而裂解肿瘤细胞，并刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应。
与其他肿瘤免疫疗法相比，溶瘤病毒具有如下优势：
可选择性地在肿瘤细胞中复制，将“冷”肿瘤变“热”，增强肿瘤微环境的免疫原性，引发广泛地肿瘤免疫反应；
多途径的杀伤机制，作用于肿瘤免疫的多个环节，具有广谱抗肿瘤性，对复发和转移的肿瘤依然有效；
安全性可靠，毒副作用较小，有利于与其他免疫疗法及其他那个肿瘤药联合用药；
相较于CAR-T等细胞免疫疗法，生产成本低，治疗费用少。
案例分析
2015年1月，一名57岁的中国女性被诊断为右非小细胞肺癌，随后接受根治性切除。病理检查显示为高分化至中分化的粘液腺癌（IIB期，T3N0M0）。术后拒绝辅助化疗出院。
2017年7月因咳嗽加重伴白痰入院。胸部计算机断层扫描（CT）显示双肺玻璃结节（GGNs）的大小和数量增加，纵隔淋巴结肿大。CT引导下经皮穿刺活检证实肺粘液腺癌复发（IIB期）。
下一代测序（NGS）显示了KRAS突变。程序性死亡配体1（PD‐L1）免疫组化染色报告肿瘤比例评分为1%-49%。
随后，患者接受了约1.5年的含铂化疗和抗血管生成治疗，但2019年2月的CT成像显示疾病进一步进展。

图注：患者胸部计算机断层扫描(CT)成像。(a) 2017年7月19日胸部CT显示双肺磨玻璃结节(GGNs)的大小和数量增加，纵隔淋巴结肿大。(b) 2019年2月18日、(c) 2019年4月12日、(d) 2019年11月26日和(e) 2020年6月4日胸部CT显示病情进一步进展。(f) 2020年6月9日，每6周(1个周期)共注射5.0 × 1011个病毒颗粒于患者3个病灶内。(g) 2020年12月16日胸部CT显示，患者肺组织部分坏死，病情稳定。

图注：显微镜检查。(a)苏木精和伊红染色与腺癌一致。(b)肺腺癌标本程序性死亡配体1 (PD‐L1)免疫组化染色，肿瘤比例评分为1%-49%。

考虑到疾病进展，该患者从2019年2月20日起开始使用纳武利尤单抗，每两周静脉注射200mg。两个月后，2019年4月，她的CT成像显示疾病进一步进展，这表明患者并未从纳武利尤单抗单药治疗中获益。
自2019年4月29日起，患者接受了纳武利尤单抗+化疗+贝伐珠单抗等联合免疫治疗，病灶仅维持稳定数月。
复查CT显示疾病进展，咳嗽、咳痰、胸闷、气短症状加重。患者表现状态评分为4分，不能再耐受化疗。
2020年1月14日，患者接受纳武利尤单抗（200mg，第1天，每3周）联合安罗替尼（每天12mg，14天，停止7天，每21天为一周期）作为维持治疗。
经过一段时间的疾病控制后，6月4日的CT成像显示疾病进一步进展，之后所有治疗方案均停止。
由于患者及其家属强烈要求进一步的抗肿瘤治疗，最终决定于6月9日，患者自愿接受除纳武利尤单抗和安罗替尼联合治疗外的溶瘤病毒实验性治疗。纳武利尤单抗和安罗替尼的剂量与先前相同。
在与纳武利尤单抗和安罗替尼联合治疗之前，接受Oncorine溶瘤病毒疗法，每6周（1个周期）分别在3个病灶内注射5.0 × 1011个病毒颗粒。患者肿瘤内注射肿瘤碱后出现发热，经退热治疗后病情得到控制。
患者接受了4个周期的Oncorine治疗，12月16日的CT成像显示患者肺组织部分坏死，病情稳定。
患者在2021年1月7日的表现状态评分为1。长期治疗方案是继续使用纳武利尤单抗和安罗替尼联合治疗，并进行仔细的随访。
讨论

本案例NSCLC患者经历了对免疫抑制剂（纳武利尤单抗）单药的耐药性，然后使用纳武利尤单抗联合安罗替尼治疗，有短暂反应，随后在病情进展时使用溶瘤病毒（Oncorine）联合治疗，疾病得到明显控制。据了解，这是首个描述溶瘤病毒在非小细胞肺癌中逆转免疫耐药的病例报告。

这是对溶瘤病毒逆转研究中患者免疫抵抗性的一次成功探索。然而，还需要进一步的研究来验证溶瘤病毒联合免疫治疗在复发性NSCLC患者中的有效性和安全性。

参考来源：

https://onlinelibrary.wiley.com

临床推荐

本临床标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适合标准治疗患者可参加；癌性胸/腹水患者可参加；治疗后稳定4周以上的脑转移患者可参加。

End

【重要提示】本公号【家属说】文章信息仅供参考，具体治疗谨遵医嘱！

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