每天吸入100亿个霉菌孢子 为什么我们还活着？

人们每天平均吸入大约1千至100亿个霉菌孢子——更不用说在在经历过5级飓风带来洪水后，真菌更是以井喷之势繁殖。任何一个孢子都具有在我们温暖而潮湿的肺部定植的能力。在这样的环境中，真菌孢子将展开自己的卷须，像藤蔓一样生长，随后侵入并损伤我们的器官，慢慢的填满我们的呼吸道，使我们慢慢窒息身亡。

图丨2006年2月，经历卡特里娜飓风的6个月后，路易斯安那州新奥尔良的一面曾被洪水淹没的房屋墙壁上布满了危险的真菌

万幸的是，我们的免疫系统保护着我们，在绝大多数情况下使我们避免了如此痛苦的死亡方式。然而新的研究表明，它们对我们的保护并不是对真菌进行残暴的屠杀——而是采取更有尊严的方式防守战线。

根据这项上周四发表在《科学》杂志上的研究，在我们的肺部，免疫细胞将首先安抚远道而来的真菌孢子，接着迷惑它们，使它们自己摁下自我毁灭的按钮。而当研究者通过基因改造的方法使孢子自毁灭系统失活后，小鼠的免疫细胞将无法抵御真菌的入侵。

这一发现表明，我们的免疫系统使用了非常聪明的方法来“维持肺部免疫的灭菌功能”，本研究的领导者、来自纪念斯隆凯特琳癌症中心的传染病专家 Tobias Hohl说。

图丨传染病专家 Tobias Hohl

但并非所有人都如此幸运。那些免疫系统因药物抑制、其它病原感染或自身免疫病而功能异常的人们无法对抗真菌感染。对于这些病例，研究者们希望这一关于真菌免疫的新观点，“能够启发治疗及预防易感人群真菌感染的新方法。”

为了排除真菌间的相互影响，研究者们对哺乳类免疫细胞与烟曲霉（世界范围内造成真菌性肺炎最常见的病原体）的相互作用直接观察。他们发现，一种孢子与中性粒细胞间发生了重要的作用：快速移动的免疫细胞冲向入侵的病原体，像吃豆人一样吞掉它们，并发出激活炎症反应的化学信号。

这种情况下，中性粒细胞吞噬了烟曲霉孢子，但并非真正的消灭它们。相反的，孢子启动了细胞程序性死亡——即细胞自杀或凋亡。

细胞程序性死亡（Programmed cell death, PCD）是动物、植物及真菌界常见的一种生理机制，为了实现更大的利益，细胞选择自我凋亡。在一些情况下，如过度应激或无法修复的 DNA损伤时，自毁灭系统启动。如果一个细胞失去了 PCD功能，即实现了“永生”，常常意味着癌症细胞及肿瘤的发生。

为了进一步确认中性粒细胞启动了孢子的 PCD，研究人员利用了基因工程方法。他们挑选了孢子中一个编码合成名为 Survivin蛋白的基因。与人类细胞中功能类似，Survivin将阻碍 PCD发生。因此研究者们编辑孢子基因使类 Survivin蛋白过度产生，这样它们几乎无法自我凋亡。

在小鼠实验中，过载 Survivin的孢子并未如正常情况下一样死亡，同时它们变得更为致命——杀死了对照组三倍之多的小鼠。进一步研究中，研究者发现 Survivin增强孢子造成了“严重的组织破坏。”但当他们给药阻断 Survivin后，孢子再次被中性粒细胞杀死并且无法造成致死性疾病。

那么中性粒细胞是如何让孢子自杀的呢？在实验室中，研究者们注意到携带更多 Survivin的孢子在氧化应激状态下能够更好的存活。因此他们认为这或许是由于免疫细胞使用了 NADPH氧化酶来迷惑孢子，使它们认为自己被困在了应激环境中。这个假设也与具有 NADPH氧化酶基因缺陷的患者更容易被真菌感染这一现象吻合。

能够非常确信的是，缺乏该酶的小鼠几乎无力抵抗孢子的进攻，无论该孢子是否过载 Survivin蛋白。换句话说，缺乏这种产生应激作用的酶，中性粒细胞将无法说服孢子自我了断。

总体而言，这项研究说明我们的免疫系统为了保护我们不受真菌袭击可谓是“绞尽脑汁”。接下来，如果我们能够发现一个模拟真菌凋亡系统相似的过程，或许将来我们能够更好地保护易感病人不受损伤。