新型BCL2抑制剂lisaftoclax的首次人体一期试验(NCT03537482)的结果显示，在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和其他血液癌患者中，lisaftoclax具有良好的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。Lisaftoclax是一种新型、强效、口服活性、选择性BCL-2抑制剂，目前正在开发中。该药可以通过靶向抗凋亡的BCL-2蛋白使癌细胞凋亡，从而延长患者的存活时间。此前，在B细胞恶性肿瘤的临床前模型中，lisaftoclax已被证明能够选择性靶向BCL-2并显示出抗肿瘤活性。15例复发/难治性CLL/SLL患者在接受lisaftoclax治疗后，有12例出现部分缓解(PR)，即客观缓解率(ORR)为80%。在这些患者中，中位治疗周期数为9(范围为5-24)，中位显效时间为2个周期(范围为2-8)。此外，BCL-2抑制剂也被用于治疗21例非CLL/SLL恶性肿瘤患者，其中包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者、多发性骨髓瘤患者、髓系恶性肿瘤患者以及毛细胞白血病患者。这些患者的中位治疗持续时间为3个周期(范围为1-22)。研究主要作者、梅奥诊所血液/肿瘤科医学部顾问和教授Sikander Ailawadhi博士在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上表示：“Lisaftoclax是一种耐受性良好的药物，即使使用剂量高达1200 mg，也很少出现3或4级治疗相关的不良反应。我们的初步数据表明，在复发/难治性CLL或SLL患者中，该药物的客观缓解率为80%。”早期试验的目标是确认剂量限制性毒性(DLTs)、最大耐受剂量(MTD)和2期推荐剂量(RP2D)的安全性，以及确定该药物的药代动力学（PK）特征及其疗效。主要疗效终点包括客观缓解率、无进展生存期、反应持续时间、总生存期和最小残余疾病状态。参与试验的患者需患有复发/难治性CLL/SLL、多发性骨髓瘤、Waldenström巨球蛋白血症、髓系恶性肿瘤或非霍奇金淋巴瘤(包括弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤)。截止到2021年4月15日，共有36名患者参与了该试验。研究参与者的中位年龄是70.0岁（范围为39-89），52.8%的患者年龄在70岁或以上。大多数患者为男性（72.2%），之前接受过2次治疗（范围为1-13）。当具体观察非CLL/SLL恶性肿瘤患者时，使用lisaftoclax实现的临床获益率（CBR）为50.0%（n = 10）。具体而言，在那些患有非霍基金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性恶性肿瘤和毛细胞白血病的患者中，临床获益率分别为63.6%（n = 7）、40.0%（n = 2）、0%和100%（n =1）。Ailawadhi说：“这21名患者中有5人的治疗剂量低于600mg。在这些患者中，通过单药治疗，有一半的患者病情稳定。这意味着值得在这些疾病领域内进行进一步的研究。”总的来说，lisaftoclax的安全性良好。75%的患者报告了任何级别的治疗相关AEs（TRAEs），其中包括疲劳（27.8%）、中性粒细胞减少（22.2%）、腹泻（19.4%）、贫血（16.7%）、便秘（11.1%）和恶心（11.1%）。25%的患者出现了3级或以上TRAEs——包括中性粒细胞减少（13.9%）、恶心（5.6%）和血小板计数减少（5.6%）。Ailawadhi总结说："基于所有这些数据，Lisaftoclax具有非常好的安全性，有望成为复发/难治性CLL、SLL或其他一些血液学恶性肿瘤患者的潜在治疗选择。”
参考资料：
https://www.cancernetwork.com/view/early-efficacy-safety-noted-with-lisaftoclax-in-first-in-human-cll-trial
