血糖稳态与肠道的“秘密”，在ADA年会上“官宣”了

GLP-1是重要的肠促胰素，｢GLP-1通路｣在维持血糖稳态的过程中意义重大。

前言

因为对于肠促胰素研究的突出贡献，丹麦哥本哈根大学的Jens Juul Holst博士被授予2021年美国糖尿病协会（ADA）班廷奖（图1）[1]。

图1 Jens Juul Holst博士被授予2021年美国糖尿病协会（ADA）班廷奖

那么，何为肠促胰素呢？人体在摄入营养物质后，肠道内分泌细胞会合成分泌一类激素，可以促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌来降低血糖，这种激素就是肠促胰素，包括葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）[2]。其中GLP-1由回肠和结肠的L细胞分泌，可促进胰岛素合成与分泌，同时还具有保护β细胞、抑制食欲和胰高血糖素释放等作用[2]。目前，以提升GLP-1[2]浓度为目的的药物已经在临床上广泛应用。

我们知道，人体血糖稳态的调节主要依赖于控糖激素胰岛素、胰高血糖素和GLP-1的分泌，以及各靶器官如肝脏的作用，而上述环节中共同的关键节点则是血糖传感器——葡萄糖激酶（GK）。过去，葡萄糖激酶激活剂（GKA）对GLP-1分泌的研究证据较少。在ADA第81届科学年会（ADA 2021）上，全球首创新药葡萄糖激酶激活剂多扎格列艾汀（Dorzagliatin）的一项研究结果给我们提供了新的证据。

维持血糖稳态：

｢GLP-1通路｣引人关注

葡萄糖激酶（GK）主要分布在肝脏、胰岛和肠道等与血糖调控密切相关的组织器官，起着葡萄糖传感器的作用，其活性由葡萄糖浓度来决定，进而通过调节控糖激素，即胰岛素和胰高糖素的分泌，以及肝脏糖原合成与分解，将血糖水平控制在4~6.5 mmol/L的目标区间内[4,5]。

在维持葡萄糖稳态的过程中，葡萄糖激酶（GK）是核心“元件”（图2）。

血糖过高时，胰岛β细胞中葡萄糖激酶（GK）活性升高，调节胰岛素适时适量的分泌。肝细胞中葡萄糖激酶（GK）活性升高，促进肝糖原合成；肠道中的葡萄糖激酶（GK）活性升高，促进GLP-1的分泌，进而促进β细胞分泌胰岛素；同时α细胞中葡萄糖激酶（GK）活性增强，抑制胰高糖素释放；血糖过低时，α细胞中葡萄糖激酶（GK）活性下降，启动胰高糖素及时分泌，肝脏肝糖原分解葡萄糖进入血液，使血糖上升至生理目标范围。

图2 人体血糖稳态平衡调控的感应和执行系统

在维持血糖稳态的过程中，GLP-1通路引人关注。如果葡萄糖激酶（GK）功能受损，GLP-1分泌也将受损，导致血糖失衡。

实锤新证：联合多扎格列艾汀，促进GLP-1释放，改善胰岛功能

在第81届美国糖尿病协会（ADA）科学年会上，华领医药通过口头报告和壁报讨论等形式公布了其糖尿病全球首创新药葡萄糖激酶激活剂（GKA）多扎格列艾汀的多项临床研究分析数据。其中HMM0111、0112研究证实多扎格列艾汀可促进GLP-1分泌、改善胰岛功能，引起广泛关注。

HMM0111研究——多扎格列艾汀与DPP-4i西格列汀的DDI研究——显示[6]：多扎格列艾汀与西格列汀联用在调节2型糖尿病患者的GLP-1分泌方面具有协同作用：相较于多扎格列艾汀单独使用，联合西格列汀用药治疗后0～4h时活性GLP-1的AUEC明显增加94.9%；与多扎格列艾汀联合西格列汀相比，2型糖尿病患者给予多扎格列艾汀单药治疗后0～4h总GLP-1浓度-时间曲线下面积（AUEC0-4h）增加103.6%，最大总GLP-1浓度增加141%。

从机制上看，多扎格列艾汀通过修复2型糖尿病患者肠道上葡萄糖激酶（GK）的功能，促进活性GLP-1的分泌增加；西格列汀作为二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，阻断DPP-4酶活性，从而减少GLP‐1在体内的失活，使内源性GLP‐1水平升高[7]，多扎格列艾汀联合西格列汀后具有协同作用，共同促进活性GLP-1浓度增加。

除了作用于GLP-1通路，多扎格列艾汀联合DPP-4抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂还可以改善胰岛β细胞功能：

  • 相比单用多扎格列艾汀，多扎格列艾汀联合西格列汀可提高C肽水平，AUEC0-4h 增加46.6%（P<0.01），Cmax分别增加52.5%（P<0.01）

  • 与单用恩格列净相比，多扎格列艾汀联合恩格列净治疗后C肽分泌AUEC0-4h增加30.3%（p<0.05），Cmax增加31%（p<0.01），葡萄糖AUEC0-4h下降37.6%，最大葡萄糖浓度下降27.8%。

多扎格列艾汀通过修复胰岛β和α细胞上葡萄糖传感器葡萄糖激酶（GK）功能，恢复2型糖尿病患者血糖调控能力，进而改善胰岛功能；SGLT2抑制剂也可以通过促进β细胞增殖、抑制炎症、凋亡和去分化等途径改善β细胞[9]，二者联合也具有改善胰岛功能的协同作用。
多扎格列艾汀改善2型糖尿病患者GLP-1分泌的这一全新研究结果，不仅可能引发糖尿病药物开发领域对于葡萄糖激酶激活剂（GKA）类药物的进一步关注，也为研发多扎格列艾汀与GLP-1激动剂的联用或者开发固定复方制剂奠定基础，以更好发挥二者促进GLP-1分泌的作用，让患者多重获益。
总结
GLP-1是重要的肠促胰素，｢GLP-1通路｣在维持血糖稳态的过程中意义重大。如果葡萄糖激酶（GK）功能受损，就会使GLP-1分泌受损，是导致血糖失衡的重要原因之一。多扎格列艾汀通过修复2型糖尿病患者肠道细胞中葡萄糖激酶（GK）的功能，促进活性GLP-1的分泌增加，与DPP-4抑制剂联合具有协同作用，共同促进活性GLP-1浓度进一步增加[6]。此外，无论多扎格列艾汀联合DPP-4抑制剂还是SGLT2抑制剂，都能有效改善胰岛β细胞功能[8]。因此，以多扎格列艾汀为基础的降糖药物联合治疗，未来前景广阔。
2021年4月，多扎格列艾汀的新药申请（NDA）申请已经获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，成为全球范围内首个递交NDA的葡萄糖激酶激活剂（GKA）产品，也成为这一全新机制下无可争议的领跑产品。

参考文献：

1.https://www.adameetingnews.org/live-updates/session-coverage/banting-medal-awarded-to-trailblazing-incretin-researcher/
2.中华医学会糖尿病学分会. 基于胰高血糖素样肽1降糖药物的临床应用共识. 中华糖尿病杂志, 2014, 6(1):14-20.
3.陈力. 21世纪2型糖尿病新药研发策略:明鉴病理因素,改善机体功能[J]. 药学进展, 2016, 40(3):161-167.
4.Irwin DM, Tan H. Molecular evolution of the vertebrate hexokinase gene family: Identification of a conserved fifth vertebrate hexokinase gene. Comp Biochem Physiol Part D Genomics Proteomics, 2008, 3(1):96-107.
5.MatschinskyFM, WilsonDF. The central role of glucokinase in glucose homeostasis: a perspective 50 years after demonstrating the presence of the enzyme in islets of Langerhans. Front Physiol, 2019, 10:148-163.
6.HMM0111研究. 81th ADA meeting.
7.中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4):315-408.
8.HMM0112研究. 81th ADA meeting.
9.王康丽, 洪天配, 魏蕊. SGLT2抑制剂对胰岛β细胞的保护作用及潜在机制. 中华内分泌代谢杂志, 2021, 37(4):297-300.
来源：医学界
责编：田栋梁
校对：臧恒佳
制版：薛娇
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