日问72：抗磷脂综合征的问题？
“ 抗磷脂抗体综合征，我们应当如何看待？”
一、定义及流行病学
1. 什么是磷脂
磷脂是组成生物膜的主要成分，分为甘油磷脂与鞘磷脂两大类，分别由甘油和鞘氨醇构成。几乎存在于所有机体细胞中
2. 什么是抗磷脂抗体（aPLs）？
一组以磷脂和（或）磷脂结合蛋白为靶抗原的自身抗体总称。
aPLs主要存在于抗磷脂综合征（APS）等自身免疫病患者中，最具特征的实验室指标。
aPLs可见于恶性肿瘤、感染性疾病、某些药物使用后，甚至部分健康人群中亦可出现。
3. 临床实验室最为常见的自身抗体检测项目：
狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体（aCL）、抗β2糖蛋白Ⅰ（β2GPⅠ）抗体作为APS分类标准中的实验室指标
4. 如何解读实验结果？
约10%的普通人可能出现过一过性低滴度的抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，aCL）；
不到1%的人存在高滴度的抗心磷脂抗体或者狼疮抗凝物试验阳性；
随着年龄增长，抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，aPL)的阳性率会增加；
10%到40%的SLE病人阳性，而类风湿关节炎则是近20%。9%的妊娠丢失、14%的脑卒中、11%的心肌梗死、10%的深静脉血栓存在aPL阳性；
注意：抗体阳性未必是APS，需要结合临床症状
二、临床表现
磷脂抗体介导临床表现的可能发病机制概览
2006年国际血栓与止血学会修订的APS分类标准
·临床标准：
1. 血栓形成：任何器官/组织发生的1次或1次以上动、静脉或者小血管血栓形成（浅表静脉血栓不作为诊断指标）；必须有客观证据（如影像学、组织病理学等）；组织病理学如有血栓形成，必须是血栓部位的血管壁无血管炎表现。
2. 病理妊娠：
（1）1次或多次无法解释的形态学正常的胎龄≥10周胎儿死亡，必须经超声检查或对胎儿直接体检表明胎儿形态学正常；
（2）在妊娠34周前，因重度子痫或重度先兆子痫或严重胎盘功能不全所致1次或多次形态正常的新生儿早产；
（3）连续3次或3次以上无法解释的胎龄﹤10周的自然流产，需除外母亲生殖系统解剖异常，或激素水平异常，或因母亲或父亲染色体异常等因素所致；
·实验室标准：
（1）狼疮抗凝物阳性：需按照国际血栓与止血学会的指南在血浆中测得狼疮抗凝物至少2次，每次间隔至少12周。
（2）采用标准化的ELISA法检测血清或血浆中抗心磷脂抗体（aCL）：IgG/IgM型中高滴度阳性（IgG型aCL大于40GPL；IgM型aCL大于40MPL；或滴度大于99的百分位数）。
（3）采用标准化的ELISA法检测血清或血浆抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（抗β2GPⅠ）：IgG/IgM型阳性（滴度大于99的百分位数）。
注：上述检测均要求间隔12周以上，至少2次或2次以上阳性，如果aPLs结果阳性与临床表现之间间隔<12周，或间隔超过5年，则不能诊断。
APS的主要表现是血栓事件、妊娠丢失。但也有很多其他临床表现，会累及多个脏器。
1. 血栓形成事件
静脉血栓比动脉血栓常见。几乎没有哪个静脉不能受累。比如少见的肺静脉、肝静脉、门静脉，甚至眼静脉、脑静脉窦都可以累及。注意肾静脉受累可以引发严重高血压、甚至肾衰竭。
动脉血管血栓主要发生在脑袋。往往会以脑卒中或短暂性脑缺血发作的形式出现。
2. 妊娠并发症
aPL阳性跟很多妊娠并发症相关。多数表现为怀孕10周后死胎、重度子痫前期、胎盘功能不全而早产。少数表现为10周内的妊娠丢失。虽然可导致流产和妊娠丢失，但目前的研究认为aPL跟不孕无关。
除死胎、流产外，aPL跟宫内胎儿生长受限有关；虽然证据不充足，但很可能也跟子痫前期相关。
3. 神经系统
最常见脑血管病变引发的脑卒中和短暂性脑缺血发作；而aPL可直接损伤神经元组织。所以也有认知障碍、白质病变、癫痫、精神病、舞蹈病、偏侧投掷症、横贯性脊髓病、感音神经性聋、偏头痛等等。
4.血液系统异常
血小板减少是APS患者的常见表现，发生率为22%-42%。还可以导致自身免疫性溶血性贫血；骨髓坏死；最严重的可导致血栓性微血管病综合征。比如血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)和溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome, HUS)。
5. 肺部受累
主要是累及肺血管病变。比如肺血栓栓塞性疾病、血栓栓塞性和非血栓栓塞性肺高压(肺动脉高压)、肺动脉血栓形成、肺微血栓形成、急性呼吸窘迫综合征和弥漫性肺泡出血。
6. 心脏病变
APS的心脏表现最常累及瓣膜，包括瓣膜增厚和瓣膜结节。
7. 肾脏病变
不止是肾血管病变，也可以直接损伤肾小球。比如带来膜性肾病、微小病变肾病和寡免疫性肾小球肾炎等等。
8. 胃肠道血栓
9. 皮肤改变
包括裂片形出血、网状青斑、皮肤坏死和梗死、浅静脉血栓形成、指(趾)坏疽、皮肤溃疡、类似于血管炎的病变；
导致正常弹性组织的丧失，表现为皮肤松弛、皱缩------这也可见于SLE。
APS病人的网状青斑改变 箭头所指皮肤缺血溃疡
多灶局限性的皮肤松弛、皱缩
10. 其他脏器
眼睛：可增加眼部闭塞性血管病变风险，从而带来一过性黑矇、视网膜静脉和动脉闭塞、以及前部缺血性视神经病变；
肾上腺：导致肾上腺出血性梗死；由此腹痛、腰痛、盆腔痛或胸痛等等。
五、治疗
1.策略
目的：减少血栓事件、减少不良妊娠。而不是让aPL下降至正常。
A. 单纯的aPL检验阳性可能是其他因素所致，可无需治疗
B. aPL（+），但无血栓事件、不良妊娠者的SLE患者，定期评估APS的风险，积极的羟氯喹治疗。aPL阳性的SLE，还需联合小剂量阿司匹林治疗，避免血栓高风险生活方式
C. 对已有血栓事件者：肝素和华法林是主流方案。如积极治疗后仍有血栓事件发生（而不是单纯看化验单），联合阿司匹林是标准方案。无论是否有SLE，羟氯喹可能有益。
D. 对于已有不良妊娠历史而再怀孕时：怀孕时不能用华法林。阿司匹林联合低分子肝素是必须的。
2. 灾难性抗磷脂综合征（CAPS）的治疗
目前研究证实激素对单纯的APS是无益的。但对CAPS病人抢救是必选。除激素外，免疫球蛋白冲击、血浆置换是标准治疗；
仍有反复的病人会用到利妥昔单抗、依库珠单抗，环磷酰胺等免疫抑制剂。注意副作用。
对血清中存在持续阳性的aPL、但未发生血栓的APS患者，应避免可能导致高凝的药物，如避孕药等。此外，可考虑长期口服小剂量阿司匹林（75 mg/d）预防血栓，但目前尚无临床试验证实其有效性。如系统性红斑狼疮患者出现无症状的aPL阳性，可使用羟氯喹或小剂量阿司匹林+羟氯喹预防血栓形成。
六、抗栓方案
1.预防
对血清中存在持续阳性的aPL、但未发生血栓的APS患者，应避免可能导致高凝的药物，如避孕药等。此外，可考虑长期口服小剂量阿司匹林（75 mg/d）预防血栓，但目前尚无临床试验证实其有效性。如系统性红斑狼疮患者出现无症状的aPL阳性，可使用羟氯喹或小剂量阿司匹林+羟氯喹预防血栓形成。
2. 二级预防
对已发生血栓的患者应给予抗凝治疗，并预防再次血栓形成（二级预防），制定抗凝方案时应考虑抗凝时间和强度。
1、如何决定抗凝时间?
（1）静脉血栓是否存在诱因；
（2） aPL的类型和滴度如何；
（3）血栓的部位是否重要（下肢深静脉血栓和/或肺栓塞）。
原则如下：
如血栓形成有诱因，aPL单次阳性者可短期抗凝，即3～6个月。
无诱因发生静脉血栓，且患者存在长期危险因素：如易栓状态或自身免疫病；患者发生重要部位血栓如肺栓塞；患者体内存在3倍以上高滴度aPL
3、如何决定抗凝强度?
NR 2.0～3.0，高强度抗凝是INR＞3.0。
通过以下指征来决定抗凝强度：
（1）对体内存在3倍以上高滴度aPL，或影像学有多处脑缺血的高风险患者，或2次以上临床血栓事件者，应给予华法林+小剂量阿司匹林；
（2）既往心肌梗死且合并3倍以上高滴度aPL的患者，需长期使用高强度华法林（INR 3.0～4.0），
或标准强度华法林（INR 2.0～3.0），同时联合小剂量阿司匹林。
（3）复发性顽固性血栓考虑使用低分子肝素，并联合他汀类药物和羟氯喹等辅助治疗。
（4）新型口服抗凝药、他汀类药物以及与华法林和阿司匹林联用，对APS血栓并发症可能有较好的治疗前景。但缺乏证据
首发 | 第67病区
作者 | Ryan Lau/刘锐
编辑 | Ryan Lau/刘锐
插图来源 | 网络
题图来源 | 网络