演讲题目：质量分析人员打破自身局限——做一只跳出思维深井的小青蛙
演讲时间：2021年6月4日10:50
归属论坛：质量分析论坛
近十年药研一线工作经验，熟悉国内外技术指导原则，熟悉国内药品的审评要求。
项目管理经验丰富，熟悉药品研发的整个流程，长年负责审核各药品申报项目的研究计划，跟进项目的开展情况。审核内容包括：各项目的BE备案资料和CTD注册资料、项目的各研发方案（包括工艺验证方案、质量研究方案、稳定性研究方案等）、QC试验记录等。
大家好，我是李文静，虽然今天参加的是质量分析论坛，但是其实我近七年时间都是在从事项目管理工作。我是做分析出身的，在项目管理工作中和分析人员的沟通、包括对分析的资料的审核会偏多一点。从专业上来讲，我应该没有在座各位专业从事分析的同仁厉害，所以我就结合我在项目管理工作中的所见所想，和大家一起探讨一下。
今天我想分享的主题是：分析人员如何打破自身的局限。其实对于我们的工作，本来它就是一个不断积累、不断成长的过程。所以我们当下的思维方式和我们的眼界，和我们接触到的问题，和我们所处的层面其实是有非常大的关系的。经常有刚毕业的小姑娘跟我说，静姐，我很苦恼，我感觉我什么都不会。其实我觉得这个时候大家不要太着急，不管你处于什么层面，人无完人嘛！大家都会受环境的影响，会有一些自身的局限。当然接受它不是说我们就可以躺平不动，我们还是要正视它的。找到我们自身被限制的地方，这个时候我们才能够突破，去打破它，把它扔到我们脚下，变成我们往上走的台阶，到更高的地方，去看更好的风景。第一点，是专业知识的限制。这是我们要打的第一仗。如果到处都是知识盲区的话，我感觉不要说成长，完成我们手头的工作都是比较困难的。第二点，我写的是“一看就会，动手就废”。这里我指的主要是专业技能。在以往的工作中，我发现有一些分析人员觉得，诶，这个试验很简单啊！但是只要一动手就出错。所以说专业技能、试验技能是很重要的，因为你的试验一直失败的话，你的项目是没有办法继续进行的。最后一点，我写的是“不识庐山真面目，只缘身在此山中”。我来解释一下：我和刚工作的年轻人交流比较多，发现大家都会局限于自己那个分析人员的小世界里面，但是忘了外面还有相关联的更大的世界，比如制剂、合成、研发……还有很多工作。一个项目最终的目的是要落地，去进行商业化生产。临床、注册这些不讲，单从试验层面来说，我们就已经和这么多工作有关联了。以我自身的工作经验来讲，我是做分析出身，慢慢转到项目管理。我也是从一开始纠结于单个试验或某几个试验，到后来只能看到分析的工作，再后来才慢慢地开始接触制剂、接触合成、接触生产，这样一步步打破了当局者迷的状态。以下是我自己在平常对自己的要求：去看书、去实践、去思考。去实践，解决的是我们试验技能的熟练程度不足的问题；大家平常在工作中，有专业方面的领导去带领大家，还会查阅各种指导原则、文献，或者是参加像药仁汇这样的专业培训。做到这些就已经足够了，这里不再赘述。我认为做试验，需要的是专业精神，还有对试验的责任心；再有就是需要一个认真的态度，以及注重细节。前两个层面，大家都会做得比较好，做药的人都会有这样的责任心；但是后面两点，看起来其实很虚无缥缈，但却往往是试验成功与否的关键。在以往的工作中，有些同事试验做得不好，我去帮他分析原因时，发现可能就失败在一个细节上。比如说我要用到一个现用现配的溶液，但其实这个溶液的放置时间已经过长了。这一个动作，就会导他试验的失败，但可能他回去纠结好多天都想不到问题在哪儿。说起思考，我觉得这张图很有意思，这个小圈可能是就是我们手头的工作，当面临一个新的问题的时候，可能我们的思路却是上面大圈里这样的，怎么理也理不起来。所以这个时候该怎么去提升我们的思路？请再看一下这张图。像我刚才说的，其实很多时候是我们沉迷于我们分析的世界里面，我们要想是怎么到山上面去看这个问题。当你跑到上面去看这个问题，你就会发现，你不再会被一个试验纠结；你也明白了为什么你看到的高风险在领导眼里就是低风险——因为你们所处的层面不一样。我给大家的建议是，要提高思维的主动性。在工作里多问为什么。这样才能更好地去发现问题。当你问完为什么之后，你发现了问题，你就会多思考这个问题和什么相关，这样的话才能更全面地解决问题。在我审核资料的时候，这几个问题都被分析人员忽略掉了，直接就把结论一写，稳定性的资料就发过来了。像第一条，其实从稳定性的数据里是什么也看不出来的，它不会去汇总空白溶液的峰的大小，这是我在抽查某个月电子图谱的时候发现的。这个时候我就去问分析人员，为什么。我们对这个问题进行了深入研究，比对了很多试验，比对了每一个时间点的空白溶剂的峰，它们的大小是一样，为什么只有我们的药品比它大？那个时候大概做到加速1月和3月吧，我就把1月和3月的图谱比对起来看，发现它不仅比后面的大，它还在不断地增大。这个时候，好，我进行一个加剧条件的破坏试验。我再去进质谱的时候，发现这个地方其实产生了一个降解杂质，经过与合成人员的沟通，我得知这个降解杂质非常重要，于是我们就去拿到它，在后面的加速降解试验中加了一个体系，把这个杂质加进去了。第二个问题其实和第一个问题是差不多一样的思路，杂质A有增长，我不去思考为什么的情况下，我可能就把它的稳定性数据拿上来，它的趋势也很好看。其实这个地方微调了之后去看，杂质A的地方和一个降解杂质是重合了的。第三个问题，高温试验和高湿试验在做影响因素30天的时候发现是一致的，后期的时候为什么它不一致。这个时候你去思考为什么，你就会发现其实可能你这个产品，它对单一的高温或者单一的高湿并不是十分敏感，但是它反而对高温高湿的复合试验非常敏感，所以你的加速试验才能反映出来。这个时候我们再去解决问题，我的放置裸片、处方工艺和原研是不是一样？如果一样的话，是不是我的包材有什么问题？这个是你去问为什么，才能够发现的一个问题。经常有人，方法学试验一个试验一个试验做完，一个结论一个结论交上来，他就觉得他结束了。破坏试验、原辅料相容性试验、影响因素试验的结论是独立的吗？稳定性试验数据波动的可接受程度，和方法学验证试验相关吗？有关物质（GC体系）的专属性，考察了有机杂质干扰，足够吗？这里解释一下，就是我单一的一个杂质，其他的杂质是在液相条件下进行的，单一的杂质是在气相条件下进行的。我只考察了我液相条件下所有有关物质的杂质干扰，够吗？这个你如果不去想和谁相关的话，我觉得这个大家都会独立分开看。在方法学独立验证的时候有人过来找我说，我的回收率RSD做不好，怎么才能把它做小？我去看他的重复性。发现其他实验室的精密度，其实重复性的RSD就没有他要求的这么小。你这个方法、你这个产品的特质，在你当下的这个条件下，就是有很大波动的，你执着于想把你的回收率做小，要么你就是想造假，要么就是你的精密度做得不好。其实很多结论都是相关的，在我审资料的时候，很多人把一个个试验堆给我，当我把所有的分析资料拿到一块儿的时候，发现他有些结论单个拿来看没问题，但放在一起，互相矛盾，甚至他这个试验把上一个试验就推翻了。下一个点是破坏试验、原辅料相容性试验和影响因素试验，其实这几个试验你独立去看，可能你去分析趋势没问题。但是我有的时候会发现，破坏试验，我做的是一个固体粉末的一个高温和光照，其实我原辅料相容性试验和你影响因素的裸片试验是有一定相关性的，如果这个地方，你的试验结论不结合起来看的话，可能你做出来的结论是大相径庭的。当你结合起来发现这几个结论有矛盾的话，我觉得你需要思考一下你的处方哪里出了问题。你的光照箱验证的点位和你放置的点位不对？你的高温箱的分布不对？这些问题当你关联地去看的时候，可能会引发更多的思考，去解决你的一些实际问题。下面这个问题和我第一个问题很像。有的人来问我说，我做稳定性试验，我的杂质波动多少我可以接受？那我问，如果你重复性和你去做方法转移的时候，你的杂质波动，比如是0.05，你在稳定性的时候波动是0.1，你觉得能接受吗？它是波动还是增长？在考虑这些问题的时候，你去翻一下你以前的试验，翻一下来验证这个试验的其他结论。最后一个可能会简单一些。我觉的有些人还是想到的关联性比较少，他觉得我做有关物质，我做完有关物质干扰就可以了，其实他忘记了考虑在气相条件下的残留溶剂问题，它可能会影响它的检测。下面这个也是我想分享一个案例，就是我们具体要怎样去解决问题。我发现很多实验室就直接复检，其实我想说的是，复检就可以吗？别人能接受吗？我认为这个问题你要从两个角度去思考，怎么确定污染在哪里？怎么解决污染？这个我就不详细去说了，基本上就是按照人、机、料、法、环把其他的环节都排除掉了就好。
我现在假定，现在已经确定它是玻璃容器污染了，然后你在去找污染在哪儿的时候，可能需要经过这样一系列的复检，而不是去单独检一个。然后我确定我的污染，比如说我假定在某一步容量瓶上，母液污染了，那么我怎么确定？怎么解决这个污染？这个地方的污染是怎么发生的？发生了之后，如果已经确定是污染了，这个时候你就要问问，操作人员是否按照规程去清洗了？如果没有按照规程去清洗的话，这个时候就需要对操作人员进行再培训和考核；如果按照规程清洗了，那你要思考，你的清洗过程是不合理，或者是可操作性差吗？如果是的话，你就需要按照你现在品种的特点去修订你的操作规程，对你的操作人员进行培训和考核。如果不是，那么你要考虑你现在的清洗流程是不是不适用于某些特殊品种？是不是有些难清洗的品种被你忽略掉了，把这些污染带到了其他品种里面？我今天分享的只是一种方式，可能有很多解决问题的思路，就是跟大家分享一下我当时所想的东西。这个是别人提出来的一个实例，其实就是标签写错了，把贮备液的标签写成了标准溶液。这个时候如果你只改标签可以吗？当时有人主张沟通一下，把标签改掉就好了，当时是我负责沟通的——但审评老师既然已经写出来，就没有那么简单让你改过来，要不然提它干什么？现在我们用标准铅溶液为例吧，我就随便找了一个例子。大家首先要明确标准铅溶液是用标准铅贮存液稀释之后去比色的，在重金属检测上。1、实验室中贴铅标准溶液标签的内容物，是否真的是贮备液？如溶液用错，试验人员直接用贮备液做标准液进行比色，样品检验结果无效。首先你要调查的是你这个东西到底是不是真的写错了。2、瓶签为什么写错？实验室的溶液配制和标签管理规范是否存在问题？这才是你往下一步需要解决的问题。3、你要关联地去想一下你实验室中其他溶液的标签是否贴错？解决这些问题，首先要去调查你的配置记录、配置日期、配置人，通过你的配置批号，去明确内容物到底是什么。第二个是去检查你的管理规范，是不是有存在问题的地方、不可操作的地方、不明确的地方，你要去修订它们，对你的人员进行再培训。第三个是排查你实验室其他的标签，看一下你实验室有没有其他同样的事情发生。但是一般这种情况为了进一步降低风险，我们还会安排，比如说这个溶液涉及到的以往的重点的样品再去复检一下。这样能更好地把控你成品的风险。刚才我跟大家分享的都是一些分析试验内部的一些思考问题的方法。怎么去发现它、发现了问题之后怎么去想得更全面、去解决它。但作为分析人员，我要做的不只是在分析实验室想到这些就行了。其实在整个项目中，有很多点是让人注意不到的，这个时候我们应该让我们的思维走出分析实验室。你作为研发的分析人员，你和制剂是相关的，你和合成也是相关的。你和制剂的人员去进行项目沟通的时候，并不是拿来东西你就检，其实你要关注他给你的这个处方。这个处方重点要改进的是什么？弄懂这个问题，你再去检验的时候，你检验的目标就是明确的。比如说要改善溶出度，上次是快了还是慢了？你需要去观察溶出的什么现象？这个是很重要的。下面就是你可能要了解制剂的处方工艺的特点，因为虽然你不专业，但是我们可以有一些概念，其实很多地方是相互的。
比如在前期做工艺之前你可能对原料药已经进行了一个研究，这个时候作为分析人员，你要跟制剂的人去说，唉，我这个我研究过了，它在高温高湿的条件下及其不稳定，你是不是考虑不用湿法制粒，用干法制粒。这个时候显得你，还挺牛的（笑）。它的工艺特点其实对你的产品的稳定性反过来说也是有一定影响的。你在后期做实验的时候其实也是要考量的。下一步是你需要配合工艺进行的一些研究，你前期做处方工艺研究，后期你到准产的时候，它的处方工艺可能存在一些问题，可能需要我们分析人员进行一些试验。你和合成的人员要去沟通，去了解API及各个杂质的化学结构、特点。其实从它的结构你能看出它的稳定性。在我以往的项目里面，发生过不止一次，合成人员和分析人员交接的时候，并没有对杂质的特性进行交接，比如说我在什么溶液中稳定、在什么条件下储存，这个问题导致最后我分析人员储存标准品的条件不合适，结果杂质白做。所以说这些如果不进行沟通的话，会影响你的项目，对你的成本以及时间都会有影响。分析人员要做杂质控制的时候，你去了解工艺路线是非常重要的，杂质怎么来，从起始物料到中间体一直到API，以至于最后你做成了制剂，它其实是根据它的工艺路线。杂质从哪里来、怎么去，然后我在中间产品控多少、我在成品控多少，这些你有了思路，你的杂质控制，你的每一个线路、每一步产品的杂质限度的制定，你心里才有数、才是合理的。在我审资料的时候，就发现很多人就是，分析的人检完，我检的是0.2，我就定0.5；我检的是0.02，有的时候还去定0.1；我上一步检出的0.02，下一步未检出，我上一步咵叽，就放出了0.1，下一步，不定。这种问题还是挺多的，你如果这个杂质不好去除的话，你检出了0.02后一步未检出，然后你定的是0.1后面就不去检它了，其实风险还是很大的。大家想到了QC实验室我已经转给他了，其实这个地方有一个方法转移。方法转移是一个非常非常重要的工作。这个方法转移并不是在转移的时候才去进行沟通，在方法开发前，研发和QC的分析人员其实就应该去进行初步的沟通，去核实QC实验室能满足的检测条件或者说能改造的限度，这个其实也有一些实例。比如说那边等着做工艺验证，这边还在做方法转移，过来找我说，他们研发的柱子我QC没有，我现在来不及买柱子了。如果说这个时候再停下来买柱子的话，整个项目的进度都是会被后延的，这个在有些公司是不被允许的。再比如说有的柱温箱，我研发的是比较好的，柱温箱可以降温，我做柱温的时候是偏低的，到了QC的时候柱温箱不可以降温，可能比室温高五度我才可以稳定下来。这个时候耐用性的范围，研发可能就做低了。所以说，前期如果不去进行沟通的话，在后期做试验有可能影响的就不只是你分析内部的进度，你影响的是一个工艺验证的实验，而工艺验证关联的是整个工厂。到了方法转移阶段，要沟通方法转移方案制定和实施的时候，我们分析人员和QC的实验室，还是要进行充分的沟通，人员、物料、仪器情况，还有些特殊的注意事项。其实这个时候你们还应该去沟通一下，包括方法转移方案怎么制定，是研发说了算吗？其实也不一定。我知道的很多公司，和大家确认一下就行了，做三批样品比对。其实这里我要提出两个问题：你做样品比对，你的灵敏度要不要做？你的线性要不要做？这个怎么去评估？如果你两个实验室的仪器是一致的，型号也是一样的，你的灵敏度要不要做？对于我来说，我觉得这个问题如果让我直接回答，我回答不了。除非说我两边都做全套的验证。这个我还是需要去去想我的关联是什么，我灵敏度要不要做，我可能需要去查一下在研发的时候做的灵敏度。如果说我在定量限的时候，我是供试品浓度的万分之一、十万分之一，我觉得你不做，风险也是低的。再评估你的仪器，型号是一样的，柱子是一样的，所有的都是一样的，可能即便有老师提出你没做，他也不会给你一个非常严重的处置。如果说你的定量限以及方法开发已经做到极致了，你的定量限只是你供试品溶液的50%、30%，那你要不要做？线性要不要做？有的人跟我说，我线性范围应该是问题不大，我做得很宽。那我问你这个方法里规定了校正因子，那你要不要做？我觉得你考虑这些问题的时候，多去和其他人沟通，多去了解别的实验室的情况，多去进行一些关联性的思维，你才能更好地往下进行你的项目。前面说的可能还是你跟实验室、跟做实验的人、做项目的人的沟通，去打开你的思维，去更好地关注这个项目。然后你的眼界就会放得更宽，你去识别你项目里的重要节点、风险点，就会更精准，你把控项目的能力就会更强。跳出来之后，和你自己纠结于自己的重复性为什么做不过，样品检验为什么差这么多的那种状态，是完全不一样的。后面我其实还想说，跟你工作有关联的还有一点，就是领导。这一点，在我做项目管理的时候，去推动一整个项目，去和各个部门沟通，去把控它的节点，去给大家做关联工作梳理的时候，我深有感触。可能现在不光是刚毕业的人，我在我的工作过程中，我发现有很多工作年限很长的人，做得都不是很好。向上沟通其实就是你要主动去跟领导沟通，但这里你要确定的是，你不是往外甩问题。我认为比较关键的一个点是阶段性汇报，在重要节点的时候你要跟你的领导进行阶段性汇报。你的领导把任务分给你，即便他是我们所说的“放养式”领导，但是他也需要你对他有一个反馈——他的信任不是让你放纵的理由，你还是要给他一个反馈。我做到了什么地步，即使你没有什么问题，但是领导知道了，他是放心的，这就是属于事事有回应。在处理高风险事件的时候，如果你认为你的能力很好，你有解决方案，就不需要汇报了吗？我觉得，很需要。你要带着你的方案去跟你的领导去汇报。由于你们的职级不一样，你的领导对于高风险事件是有知情权的——可能你的领导会有比你更好的解决方案。而且这个地方还有一点，对于我们自己来说算是一个风险的分担，如果这个问题你判断错了，它的风险又很高，那出了问题其实大部分责任会落在你这里。如果我向上汇报了，领导知道了我的决定，这个事情还是出了问题，其实这个时候风险就甩出去了（笑），算是一个自我保护机制。你和你的领导及时沟通，也是为了明确领导对分配给你的任务的期望。我经常发现有的人交的方案不太行，跟我抱怨说，我已经改了两遍了。但是他没有去问一句，领导要的到底是什么，也没有明确你达成目标需要的支持。有的时候因为你所在的层级，有的问题你是沟通不了的。这个时候向上沟通其实就是向上求助，我需要什么样的支持才能完成这项工作，这个支持其实是我能力之外的，你不去寻求，你的领导不知道，最终的结果就是这个工作在你这里，没有进展。祝大家不断提升自我，从“不识庐山真面目。只缘身在此山中”，慢慢走出那座山，不停有那种“会当凌绝顶，一览众山小”的感觉，谢谢大家。
以上是乐普医药研究院项目管理部经理李文静女士在“药仁汇2021北方峰会暨首届中国国际仿制药发展大会”质量分析论坛上的演讲实录。
