【人物与科研】香港科技大学童荣标教授课题组：高选择性芬顿化学协同催化体系的开发及其在一系列氧化、重排和溴代反应中的应用

导语

芬顿化学（Fenton Chemistry）是一种极为绿色且廉价的氧化体系，目前主要应用于污水处理领域。H₂O₂在Fe²⁺催化下产生强氧化自由基HO·，基于其较高的氧化还原电位（HO·：E⁰ = 2.80 V仅次于F₂：E⁰ = 3.06 V）和较差的氧化选择性，HO·最终将有机废物无差别降解成CO₂和H₂O。虽然也有报道将Fenton反应应用于有机合成领域，但都不可避免地存在过氧化和反应物结构较局限等弊端，故将Fenton反应广泛应用于精细有机合成领域仍然是一个悬而未解的问题。香港科技大学童荣标教授课题组前期在绿色化学领域做出了许多杰出工作，包括将过氧硫酸氢钾复合盐-卤负离子体系（Oxone/KBr or NaCl）产生的卤正离子（Cl⁺和Br⁺）应用于Achmatowicz重排（J. Org. Chem., 2016, 81, 4847; Green Chem., 2019, 21, 64; Tetrahedron, 2019, 75, 1669）、烯烃卤代加成（Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 4312）、溴代吡咯/呋喃并吲哚啉环系构建（Green Chem., 2017, 19, 2952）、醛肟与烯烃或炔烃的1,3-偶极环加成（Org. Lett., 2019, 21, 315）和吲哚氧化（Nat. Commun., 2019, 10, 4754）等合成反应中。但为避免强酸性Oxone体系对底物的破坏，一般需要引入弱碱（例如NaHCO₃），最终生成无机副产物（K₂SO₄、Na₂SO₄和CO₂）。而工业上Oxone（2KHSO₅-KHSO₄-K₂SO₄）的制备一般由H₂O₂依次与强酸（H₂SO₄）和强碱（KOH）反应获得。因此，如能实现H₂O₂直接氧化卤负离子为卤正离子（Cl⁺, Br⁺, I⁺）并参与后续的氧化和重排等反应则仅生成唯一副产物H₂O。为提高H₂O₂氧化卤负离子的能力，一般引入H⁺以提高H₂O₂的氧化性或加入卤过氧化物酶或相应的仿生催化剂。近期香港科技大学童荣标教授课题组通过开发芬顿化学协同催化体系（MBr_x-H₂O₂, M = Fe²⁺或Ce³⁺），使芬顿化学金属催化H₂O₂分解产生的HO·通过“离子-自由基”紧密相互作用优先与Br^-反应，并将原位生成的Br⁺应用于后续的氧化、重排和溴代等反应（图1）。此举即提高了芬顿化学氧化的选择性，拓展了其在精细有机合成领域的应用，又实现了中性反应条件下H₂O₂对Br^-的氧化，避免了强酸性体系对底物的破坏，克服了卤过氧化物酶在放大反应中存在的不稳定性（ACS Catal., 2021, 11, 3740；Green Chem., 2021, 23, 2300；ACS Sustain. Chem. Eng., 2021, DOI: 10.1021/acssuschemeng.1c01709）。

图1. 将Fenton反应应用于Br^-的氧化及协同催化体系（MBr_x-H₂O₂）在不同氧化、重排和溴代反应中的应用

童荣标教授简介

童荣标，现任香港科技大学化学系副教授，博士生导师。1996-2003年于湖南大学化学化工学院学习并获理学学士与硕士学位。2003-2008年于美国艾莫莉大学（Emory University）化学系攻读博士学位，师从Frank E. McDonald教授研究聚环氧化合物的仿生环化反应并应用于天然产物的全合成（Abudinol），于2008年获得理学博士学位（化学）并获得杰出成果奖（Charles Lester Award）。2008-2011年在美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）Amos B. Smith, III教授实验室从事博士后研究，发展了一系列的适用于三组分负离子接力化学（Anion Relay Chemistry）的关键连接子。2011年7月起任香港科技大学化学系助理教授，开始独立建立实验室从事有机合成研究，2017年7月提升为副教授（长聘教授）。

前沿科研成果

高选择性芬顿化学（Fenton Chemistry）协同催化体系的开发及其在一系列氧化、重排和溴代反应中的应用

（一）芬顿化学（Fenton Chemistry）协同催化体系应用：Achmatowicz重排反应（ACS Catal., 2021, 11, 3740）

Achmatowicz重排反应（AchR）是构建六元杂环化合物（吡喃和哌啶）的重要反应，可经糖基化、[5 + 2]环加成、Kishi还原、Ferrier烯丙基化、缩酮环化、氧化还原异构化、Tsuji-Trost芳基偶联等反应广泛应用于相关生物活性分子和天然产物的全合成中（图2-a）。为避免传统氧化试剂（如m-CPBA和NBS）在反应结束后产生当量的有机副产物，童荣标教授课题组开发了Oxone/KBr催化反应体系并将其成功应用于Achmatowicz重排反应，实现了相关绿色无溶剂和一锅法应用（J. Org. Chem., 2016, 81, 4847; Green Chem., 2019, 21, 64; Tetrahedron, 2019, 75, 1669）。但反应过程中一般需要引入弱碱（例如NaHCO₃）以中和Oxone的强酸性条件，最终生成无机副产物（K₂SO₄，Na₂SO₄和CO₂），如能以H₂O₂为氧化剂完成Achmatowicz重排反应则仅生成唯一副产物H₂O，可能是到目前为止最为绿色的氧化方式（图2-b）。

图2. Achmatowicz重排产物的合成应用及不同的Achmatowicz氧化体系

近期香港科技大学童荣标教授课题组首次将Fenton协同催化体系MBr_x/H₂O₂（M = Fe²⁺或Ce³⁺）应用于Achmatowicz重排反应（ACS Catal., 2021, 11, 3740），并对底物适用范围进行了充分考察，验证了该方法的广泛适用性，拓展了Fenton反应在精细有机合成领域中的应用（图3-a）。此外作者选取了代表性底物进行系统性绿色化学指标评价，包括环境因素（Environmental Factor，E-Factor最佳值：0.00）、原子经济（Atomy Economy，AE最佳值：100%）、反应质量效率（Reaction Mass Efficiency，RME最佳值：100%）和过程质量强度（Process Mass Intensity，PMI最佳值：1.00）。通过计算得出：H₂O₂/MBr_x催化体系比Oxone/KBr体系更绿色、具有更低的E-Factor和PMI值和更高的AE及RME值且相比于FeBr₂催化剂CeBr₃催化效率更高且更为绿色（图3-b）。

图3. Fenton协同催化体系MBr_x/H₂O₂在Achmatowicz重排反应中的应用及相关绿色化学指标评价

为了探究Fenton协同催化体系的作用机制，作者开展了相关控制实验，发现Fenton金属M^x+（M^x+ = Fe²⁺或Ce³⁺）和Br^-对于Achmatowicz重排反应均起到催化作用（图4-a），ABTS捕获实验证明该H₂O₂/MBr_x反应体系可以产生HO·，据此作者推测HO·通过氧化Br^-产生Br⁺继而参与后续的Achmatowicz重排反应（图4-b）。为了证实上述猜想，作者以4-烯基戊酸为底物在H₂O₂/MBr_x体系下得到溴代环内脂，实现了Br⁺的捕获（图4-c）。为了解释MBr_x的催化活性远大于M无机盐和KBr的混合物，作者依据“离子-自由基”紧密相互作用，推测M^x+催化H₂O₂分解产生的HO·可以立即氧化邻近的Br^-成Br⁺参与后续的氧化反应，从而降低HO·对底物的降解和引发的Haber-wiss副反应（H₂O₂ → O₂ + H₂O），提高H₂O₂的利用率（图4-d）。作者最终推测Fenton协同催化体系（H₂O₂/MBr_x）在Achmatowicz重排反应中的作用机理如下（图4-f）：

图4. 相关控制实验及Fenton协同催化体系（MBr_x/H₂O₂）应用于Achmatowicz重排反应的机理

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（二）芬顿化学（Fenton Chemistry）协同催化体系应用：吲哚氧化反应（Green Chem., 2021, 23, 2300）

2-氧代吲哚（特别是螺环氧化吲哚）的生物活性引起了有机合成化学家的极大兴趣（图5），通过吲哚氧化重排获得2-氧代吲哚骨架是最为有效且简洁的途径。m-CPBA、NBS和t-BuOCl是目前最为常用的氧化剂，但上述氧化剂在使用过程中会产生当量有机副产物且有些需要现制备，因此，香港科技大学童荣标教授课题组开发了Oxone/KBr催化反应体系并将其成功应用于溴代吡咯/呋喃并吲哚啉制备（Green Chem., 2017, 19, 2952）和一大类吲哚底物的氧化反应（Nat. Commun., 2019, 10, 4754），但该体系仍然会产生当量的无机副产物如K₂SO₄和KHSO₄。从绿色化学角度分析，吲哚氧化的最佳氧化剂为H₂O₂和O₂。

图5. 代表性吲哚氧化物及其药用价值

香港科技大学童荣标教授课题组在成功将Fenton协同催化体系（H₂O₂/MBr_x）应用于Achmatowicz重排反应的基础上，进一步探索其在吲哚氧化反应中的应用。结果显示：该Fenton协同催化体系（H₂O₂/MBr_x）相比于之前的Oxone/KBr体系具有更广泛的适用性，能够使无取代基吲哚和2,3-二取代吲哚发生氧化（图6）。在此基础上，作者进一步实现了吲哚底物克级规模的氧化，在催化剂CeBr₃降至1.2%的情况下，仍能使底物1ab实现81%的氧化产率。相关绿色化学指标（E-Factor，AE，RME，PMI）显示该H₂O₂/MBr_x催化体系比Oxone/KBr体系更绿色，且催化剂CeBr₃稍优于FeBr₂（图6）。

图6. Fenton协同催化体系MBr_x/H₂O₂在吲哚氧化反应中的应用及相关放大实验和绿色化学指标评价

对比大量数据分析发现：使用催化剂CeBr₃往往得到比FeBr₂更高的产率。为深入解释该现象，作者通过电子顺磁自旋实验（Electron Paramagnetic Resonance，EPR）在DMPO存在下捕获不稳定的HO·生成稳定的标志性四重峰（DMPO-OH）。EPR谱图显示CeBr₃产生HO·的能力远小于FeBr₃，推测这种HO·的缓释方式可以及时与Br^-反应生成Br⁺，降低HO·对底物的破坏和引发的Haber-Weiss副反应，产生的Br⁺可以更高效地参与后续吲哚氧化（图7-a）。此外，添加捕获剂ABTS的控制实验证实了HO·在吲哚氧化重排反应中的重要作用（图7-b），添加同位素H₂¹⁸O的标记实验证实2-氧代吲哚中的氧原子主要来自于反应体系中的H₂¹⁸O（图7-c）。通过上述机理控制实验作者推测Fenton协同催化体系促进的吲哚氧化重排反应机理如下（图7-d）：

图7. 相关控制实验及Fenton协同催化体系（MBr_x/H₂O₂）应用于吲哚氧化反应的机理

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（三）芬顿化学（Fenton Chemistry）协同催化体系应用：溴代反应（ACS Sustain. Chem. Eng., 2021, DOI: 10.1021/acssuschemeng.1c01709）

有机溴化物是最重要的卤代物之一，不仅可作为药物、农用化学品和阻燃剂，还可作为重要中间体参与多种化学反应，包括过渡金属催化的交叉偶联反应、亲核取代反应、格氏试剂的制备和还原反应。溴素的操作不友好和强烈刺激性限制了其在有机溴化物制备中的应用，为此人们尝试将Br^-原位氧化生成Br⁺继而实现相关溴化物的制备。目前常见的Br^-原位氧化策略包括化学氧化、电化学氧化、光化学氧化和酶催化氧化法，前三种氧化策略一般需要在酸性条件下进行，降低了官能团耐受性，而酶参与的催化合成方法存在酶获取困难、结构昂贵、容易失活不易放大等弊端（图8）。因此，开发一种在温和条件下实现Br^-原位氧化生成Br⁺的策略并将其成功应用于有机溴化物的制备具有十分重要的意义。

图8. 代表性溴代化合物及相关Br^-原位氧化策略

香港科技大学童荣标教授课题组在将Fenton协同催化体系（MBr_x/H₂O₂）成功应用于Achmatowicz重排反应和吲哚氧化的基础上，进一步拓展了其在溴代反应中的应用，具体包括芳基化合物的溴代、烯烃或炔烃的二溴代、溴代呋喃/吡咯并吲哚啉的合成。底物拓展表明该Fenton协同催化体系在芳基溴代反应中具有较好的区域选择性（图9；p:o >20:1），在烯烃或炔烃的二溴代反应中可选择性生成反式二溴代产物（图9），上述实验表明Br⁺可能参与形成了环装溴鎓离子，最终开环得到反式加成的产物。色胺和色醇类底物均可在该体系下发生溴代环合生成吡咯/呋喃并吲哚啉产物（图9）。值得一提的是，对于色氨酸类底物该Fenton协同催化体系得到了比Oxone/KBr更好的区域选择性（6d，dr >10:1）。此外，对于反应结束后生成的“铁泥”Fe(OH)_x作者在回收利用四次后（“铁泥”Fe(OH)_x与HBr反应生成澄清溶液FeBr_x）仍能获得不错的产率（图9）。

图9. Fenton协同催化体系MBr_x/H₂O₂在不同溴代反应中的应用及“铁泥”Fe(OH)_x的回收利用实验

综上所述，该协同催化体系MBr_x/H₂O₂实现了中性条件下H₂O₂对Br^-的氧化，并将原位产生的Br⁺应用于后续的氧化、重排和溴代等反应，具有参与反应类型多底物适用范围广的特点且只产生唯一副产物H₂O。该Br⁺原位生成体系避免了强酸对底物的破坏，克服了卤过氧化物酶在放大反应中存在的不稳定性，为拓展Fenton反应在精细有机合成领域中的应用提供了新的思路。上述三篇文章的第一作者均为赵国栋博士，通讯作者均为童荣标教授。上述研究得到了国家自然科学基金、香港研究资助局基金和南方海洋科学与工程广东省实验室（广州）香港分部基金的资助。