桑枝总生物碱研发历程——采用现代药学技术阐释多重药理作用
提示：
作为中药创新药，桑枝总生物碱在其临床前药效学评价研究中，药理学团队采用完善的药效学评价体系和符合国际标准的评价方法和指标，桑枝总生物碱均显示出良好的降糖作用外。桑枝总生物碱片作为天然药物具备多成分特征，研究中也逐步证实桑枝总生物碱在2型糖尿病治疗中可达到综合获益的作用，具有调节脂质代谢、降低体重、改善肠⁃胰岛轴功能和机体炎症等作用，充分显示其天然药物优势。
在离体细胞水平发现桑枝总生物碱有效部位可增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能。进一步分析桑枝总生物碱及1⁃脱氧野尻霉素（1⁃DNJ）、荞麦碱（FAG）和 1，4 双脱氧⁃1，4⁃亚氨基⁃D⁃阿拉伯糖醇（DAB）3 种主要组成成分，其中总生物碱在 50 mg/ml 浓度可上调葡萄糖刺激下小鼠胰岛 NIT⁃1 细胞株胰岛素分泌功能，DNJ、FAG 在一定浓度下可直接促进 NIT⁃1细胞胰岛素分泌，提示桑枝总生物碱组分可能直接促进胰岛素分泌的作用。
以桑枝总生物碱及其主要组成成分作为研究对象，基于肠道菌群微生态和其他降糖靶点和代谢调节因素（脂质代谢、降糖激素胰岛素分泌功能、肠 L 细胞GLP⁃1 分泌受体及 GPR119 受体、机体炎症状态等多角度），采用多种评价模型、组学研究和“分子钓靶”方法及分子生物学手段，对桑枝总生物碱的药效学及药理作用进行广泛观察，发现桑枝总生物碱可调节营养物质的停留和吸收时间，影响肠道菌群微生态及其代谢产物的变化，调节肠⁃胰轴，甚至是脑⁃肠⁃胰轴功能，以达到全身综合的抗糖尿病作用。
在多种动物模型中，包括自发性1型糖尿病和高脂饲料造模胰岛素抵抗的动物模型显示，桑枝总生物碱可长期稳定控制随机血糖，还可显著改善体重、脂质代谢异常、降糖激素的分泌及肠⁃胰岛轴功能。
KKAy 小鼠长期给药可影响其粪便中微生物菌群多样性及分布，降低机体炎症反应相关的有害菌种的组成比例，显著增加与肠道短链脂肪酸的生成及 GLP⁃1 分泌相关的有益菌种的组成比例，可促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌和 GLP⁃1 分泌功能；长期给药还可降低肥胖动物的体重。蛋白组学研究显示，桑枝总生物碱对回肠组织中脂质吸收相关蛋白和促炎因子有显著抑制作用，抑制肠道对脂质的吸收，减轻肠内和肠系膜巨噬细胞的活化状态和机体炎症。另外，对高脂喂养的肥胖性 C57 小鼠模型也观察到其调节脂质代谢异常和改善胰岛素分泌功能，具有降低体重作用，特别是与二甲双胍联合用药时，可显著减重综合获益。
因此，桑枝总生物碱不仅显示良好的调节糖脂代谢作用，还具有改善胰岛功能及肠道微生态等多种药理作用。除维持血糖稳态外，桑枝总生物碱可对 MS、糖尿病微血管及大血管并发症等适应症有良好的调节作用。
文章摘自《中国糖尿病杂志》，2020,28（8）：70-75.