吴炳祥：新型抗凝药物研究进展及评价

吴炳祥

哈尔滨医科大学第二附属医院

抗凝药物广泛应用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗，传统抗凝药物如华法林、普通肝素、低分子肝素等存在某些自身缺陷，临床应用受到很大限制。有效、安全、方便是目前抗凝药物研究的基本理念。针对以上理念，就凝血机制过程的关键环节研发了IIa因子抑制剂达比加群、Xa因子抑制剂利伐沙班等新型抗凝药(NOAC)，经临床验证该类药物的临床效果不亚于传统抗凝药物，但安全性远远优于传统抗凝药物。本文对新型抗凝药物的研究进展及评价做一简要阐述。

1抗凝药物的发展简史及作用特点

凝血过程是一系列凝血因子相继被激活继而形成纤维蛋白并形成血栓的过程，有内源性凝血途径、外源性性凝血途径和共同途径。具体发生过程详见下图片：

1.1普通肝素：1930s普通肝素应用于临床，主要作用于ATIII、IXa及IIa因子。起效快是其最大的优点。口服不能吸收，故需注射。肝素有诱导血小板减少的风险，同时普通肝素的药代动力学及药效动力学不稳定，受个体差异性影响，所以在使用普通肝素时需要监测APTT（活化部分凝血活酶时间）及ACT（激活全血凝血时间）。

1.2华法林：1940s华法林应用于临床，华法林是口服的维生素K拮抗剂，主要干扰维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX及X的羧化反应而达到抗凝目的。华法林的有效性已在静脉血栓的一级和二级预防、人工瓣膜或房颤中体循环栓子预防及脑梗死预防中得到证实，但由于其安全窗窄、与食物及药物相互作用大、药物依从性差及INR难以达标等缺点，迫使其临床效果大打则扣。

1.3低分子肝素：1980s低分子肝素应用于临床，低分子肝素分子量一般在4500-5000。主要作用ATIII、IXa及IIa因子，但其抗IXa：抗IIa活性比值约为2:1-4:1，这也是低分子和普通肝素的区别。低分子肝素被细胞灭活较少，因而血浆半衰期较长。低分子肝素需要皮下注射，受体重影响、诱导血小板减少等缺点致使其不能完全发挥其效果。

1.4水蛭素：1990s静脉直接凝血酶抑制剂应用于临床，水蛭素是凝血酶特异抑制剂，具有很强的抗凝血作用，其发挥作用是通过与凝血酶按1：1比例紧密结合形成复合物，使凝血酶灭活。其抗凝作用不需要血浆中ATⅢ的存在，对血小板作用弱，不会像肝素那样引起血小板减少。同时水蛭素与水蛭肽则对循环中的和结合于血栓上的凝血酶都可以抑制，更为重要的是其出血风险小。

1.5磺达肝癸钠：2002年磺达肝癸钠逐渐应用于临床，其借助于抗凝凝血酶间接抑制Xa因子发挥抗凝作用。该药物临床效果得到了临床验证，需要皮下注射，但可以诱导血小板减少及增加出血风险。

1.6达比加群：2004年达比加群应用于临床，为IIa因子直接抑制剂，有以下优点（1）快速有效；（2）不需要监测 INR；（3）几乎不存在药物相互作用的问题；（4）从 LMWH 转换到 NOAC 很简单；（5）与 VKA 相比，大幅减少大出血风险。除了抗凝作用外，IIa因子抑制剂对炎症、促凝、细胞增殖等方面亦有作用。

1.7利伐沙班：2008年逐渐应用于临床，为Xa因子直接抑制剂，对游离和结合的Xa因子均具有高度选择性和竞争性的抑制作用，同时无需ATⅢ介导，抗凝更高效，抑制1分子Ⅹa因子等于抑制1000分子IIa因子。体重和性别对利伐沙班的药代动力学和药效学影响甚小，不需要根据体重和性别调整药物剂量，治疗窗更宽，不影响生理性初级止血。

2新型抗凝药物在VTE患者中的应用及评价

静脉血栓栓塞症（VTE）：主要包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），是心血管意外事件导致死亡的第三大原因。抗凝治疗作为PE患者的基础治疗，目的在于预防早期死亡和VTE复发。肠外抗凝剂主要包括普通肝素、低分子量肝素和磺达肝癸钠。传统口服抗凝药物有华法林。新型口服抗凝药主要包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等。由于传统抗凝药物的自身缺陷，新型抗凝药可能取代传统抗凝药物。2014年ESC PE指南：NOACs用于PE急性期治疗的推荐(Ⅰ,B)。新增NOACs用于PE延长治疗的推荐(Ⅱa,B)。

2.1新型口服抗凝药物疗效不劣于传统治疗

RE-COVER试验：比较了VTE患者达比加群（150mg，每日2次）与华法林的治疗作用。主要观察事件：有症状、客观确诊的VTE患者的6个月复发率，共纳入2539例，21％仅有PE，9.6％同时有PE和DVT，两组均给予肠道外抗凝剂，平均10天。有效性终点：达比加群不劣于华法林（HR 1.10; 95％ CI 0.65–1.84），大出血事件无统计学差异，但达比加群的所有出血事件更少（HR 0.71; 95％ CI 0.59–0.85）。

REINSTEIN-DVT和EINSTEIN-PE试验：以依诺肝素/华法林为对照，利伐沙班单药口服（15mg，每日2次，3周；继以20mg，每日1次）在控制VTE复发方面的有效性不劣于依诺肝素/华法林的标准治疗，两者主要安全性事件（大出血或临床相关的非大出血）发生率相当，而利伐沙班大出血发生率更低。

AMPLIFY研究：阿哌沙班单药口服治疗（10mg，每日2次，7天； 继以5mg，每天2次）在减少复发症状性VTE或VTE相关死亡等有效性事件方面不劣于传统的依诺肝素/华法林治疗（相对风险RR 0.84; 95％ CI 0.60–1.18）。安全性方面，阿哌沙班大出血发生率及大出血合并临床相关的非大出血的复合事件发生率更低（RR 0.31; 95％ CI 0.17–0.55; 优越性P< 0.001）。

Hokusal-VTE研究：该实验比较了依度沙班与华法林的作用。依度沙班在主要有效性事件（复发症状性VTE或致死性PE）方面不劣于华法林，且主要安全性事件（大出血或临床相关的非大出血）发生率更低。

2.2 新型口服抗凝药物疗效与传统治疗相似，显著降低大出血风险

一项荟萃分析共纳入5项新型口服抗凝药物治疗急性PE的Ⅲ期研究，包括AMPLIFY、EINSTEIN PE、HOKUSAI、RECOVER Ⅰ& II研究，共11539例患者。主要疗效终点为致死或非致死复发性VTE，主要安全性终点为临床相关出血(大出血或临床相关非大出血)。结果提示新型口服抗凝药物疗效与传统治疗相似，显著降低大出血风险。

2.3 PE延长治疗：

新型口服抗凝药物，大出血发生率均与安慰剂无显著性差异。均较安慰剂显著降低VTE复发风险>80％。

3NOAC在房颤复律患者中的应用

芬兰真实世界研究：多中心研究，纳入732例直接口服抗凝药物(NOACs)治疗的择期房颤复律患者(平均63岁，76％男性)，其中接受达比加群治疗的患者517例(57.9％)，利伐沙班278例(31.1％)，阿哌沙班98例(11.0％)，平均CHA2DS2-VASc评分1.8。随访时间：一个月。研究结果：房颤复发率：28.4％卒中事件：2例(0.2％)；出血事件：4例(0.4％)；无死亡事件。研究结论：在真实世界，择期房颤复律的患者服用NOACs治疗，卒中和出血并发症非常少见(<1％)。

4ACS患者使用新型抗凝药物研究进展

RE--DEEM研究：ACS患者在双联抗血小板的基础上分别加用达比加群和安慰剂，比较其抗凝效果。结果提示：达比加群组的心血管终点事件明显减少，但出血风险明显增加。美国心脏病学学会2011年年会上公布了利伐沙班用于ACS二级预防的III期临床研究ATLAS ACS 2-TIMI 51结果。结果表明，在标准疗法（低剂量阿司匹林联合或不联合氯吡格雷等噻吩并吡啶类药物）的基础上加用2.5mg bid、5mg bid 利伐沙班治疗后，主要疗效终点（预防重大心血管事件如心血管性死亡、心肌梗死和卒中）优于安慰剂组（P=0.008，RRR=16％）。此外值得注意的是，与安慰剂相比，利伐沙班显著降低支架血栓（P=0.016）。 5、NOAC在预防VTE的疗效及安全性 RECORD III期系列临床研究：该研究采取双盲双模拟，平行对照设计，纳入全世界12,734名患者，利伐沙班10 mg qd与依诺肝素进行了比较，主要疗效终点 ：复合终点（1）任何DVT、（2）非致死性肺栓塞、（3）全因死亡；安全性终点：（1）大出血、（2）临床相关的非大出血。结果提示：利伐沙班预防静脉血栓优于肝素。

总结

新型抗凝药物相比于传统抗凝药物更有效、安全、方便，越来越多的临床证据证明了新型抗凝药的有效性及安全性，使血栓疾病的患者得到更为有效的抗凝预防和治疗，是未来抗凝的方向。