清华大学免疫所郭晓欢课题组发现肠道菌群通过代谢产物促进抗肿瘤药物疗效的新机制

清华大学免疫所郭晓欢课题组发现肠道菌群通过代谢产物促进抗肿瘤药物疗效的新机制

近日，清华大学医学院免疫所郭晓欢课题组在《Cell Metabolism》杂志在线发表题为“Gut microbial metabolites facilitate anticancertherapy efficacy by modulating cytotoxic CD8 T cell immunity”的研究论文，揭示了肠道菌群代谢产物丁酸盐可通过ID2依赖的方式增强CD8 T细胞的免疫应答从而提高抗肿瘤药物的疗效。

抗肿瘤免疫中，CD8 T 细胞发挥核心作用，肿瘤中浸润的CD8 T细胞的数目和功能与临床生存期显著相关。因此研究如何提升肿瘤中CD8 T细胞的数量和功能对于肿瘤患者的治疗显得尤为重要。最近的研究表明，肠道菌群可以影响肿瘤对化疗药物或免疫疗法的反应。例如，肠道菌群能够调节树突状细胞和CD4 T细胞的应答，以增强肿瘤免疫监视并提高治疗效果。但是，关于肠道菌群是否可以直接调节肿瘤浸润CD8 T细胞的应答，目前还不清楚。此外，肠道菌群还会产生大量的代谢产物，如短链脂肪酸、吲哚和胆汁酸等，进而影响机体系统性免疫反应。其中，短链脂肪酸能够影响自身免疫性CD8 T细胞的免疫应答从而改善糖尿病。不仅如此，粪便中短链脂肪酸的浓度还与大肠癌的发病率密切相关。这些结果使得研究人员提出猜想，肠道菌群可能能够通过其代谢产物调节抗肿瘤免疫反应进而影响药物疗效。

首先，郭晓欢课题组研究人员发现在小鼠肿瘤模型下，抗生素的使用破坏了肠道菌群并进而影响了CD8 T细胞抗肿瘤免疫应答和化疗药奥沙利铂的疗效，而回输肠道菌群代谢物可恢复抗肿瘤免疫与奥沙利铂疗效。代谢组学分析显示抗生素处理显著减少了短链脂肪酸等肠道菌群代谢产物的丰度。通过采用多种代谢产物进行体外筛选实验，研究人员发现丁酸盐能够显著增强CD8 T细胞的功能。在体内实验中向抗生素处理过的荷瘤小鼠回输丁酸盐也能够促进肿瘤中CD8 T细胞的浸润与功能，并恢复奥沙利铂的疗效。后续的研究发现，丁酸盐可以通过其组蛋白去乙酰化酶抑制活性促进CD8 T细胞中ID2的表达，而ID2 是免疫细胞分化活化过程中的关键转录调节因子。研究人员还发现，在肿瘤组织中浸润的CD8 T细胞高表达ID2，而在CD8 T细胞中敲除ID2显著削弱了丁酸盐对CD8 T细胞体外杀伤能力和体内抗肿瘤能力的促进作用。进一步机制研究表明，ID2可以通过调控IL-12信号通路促进CD8 T细胞的增殖和功能。

最后，研究人员还采用不同的小鼠肿瘤模型（皮下肿瘤模型和自发肠炎相关结肠癌模型），通过不同给药方式（含丁酸饮用水、含丁酸饲料或腹腔注射），发现丁酸盐均能促进抗肿瘤药物（奥沙利铂和PD-L1抗体）的治疗效果。临床样本也显示对奥沙利铂化疗响应较好的结直肠癌患者血清中短链脂肪酸（包括丁酸）含量明显高于无反应患者，并且丁酸盐处理同样可以促进人CD8 T细胞的ID2表达与功能，证明补充丁酸盐可能成为潜在的肿瘤辅助治疗手段。因此，该研究一方面揭示了肠道菌群可以通过其代谢产物影响抗肿瘤药物疗效的新机制，提示着补充肠道菌群代谢物可能对未来的肿瘤治疗有重要意义，另一方面也为肿瘤的免疫治疗提供了HDAC、ID2等多个新靶点或新思路，为进一步开展新的联合治疗手段奠定有益的理论基础。

清华大学医学院免疫学研究所郭晓欢研究员为本文的通讯作者，已毕业的贺瑶博士和博士生付榴辉为本文的共同第一作者。此外，已毕业的李奕平博士、博士后王文彦以及博士生龚明丽、张敬、黄娇艳和董昕为本研究做出了重要贡献。本研究还得到了南京医科大学陈云教授、美国德州大学西南医学中心Yang-Xin Fu 教授、齐鲁工业大学Charles R. Mackay教授与王泉博博士的大力支持。本研究还得到了清华大学免疫学研究所、清华大学生物医学测试中心实验动物中心与代谢平台、清华大学统计学中心的大力支持。本研究受到了国家重点研发计划、国家自然基金委、清华大学自主研究计划和清华-北大生命联合中心等项目资助。

肠道菌群通过其代谢产物短链脂肪酸丁酸，提高CD8 T细胞中ID2的表达，增强CD8 T细胞的抗肿瘤免疫应答，从而改善抗肿瘤治疗的效果。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00109-1