含有罗丹宁结构的合成砌块简介
罗丹宁结构简介
2-硫噻唑并唑啉-4-酮，又称罗丹宁，罗丹宁骨架是许多杂环化合物的重要组成部分，在一些靶点药物和具有药用价值的天然产物中发挥着重要作用（图1）。近年来，描述具有不同生物活性的罗丹宁衍生物的专利和科学出版物的数量正在增加。因此，开发新型罗丹宁衍生物的创新合成策略受到了越来越多的关注[1]。此外，罗丹宁丰富的化学性质以及由此衍生出的杂环和金属配合物的重要性，促进了这类分子的进一步应用拓展[2]。
图1 罗丹宁，5-芳基亚甲基-罗丹宁，罗丹宁-3-乙酸(RAA)的化学结构
罗丹宁衍生物在药物方面的应用
1908年，Korner等发现了罗丹宁-3-乙酸(RAA)，随后用不同的醛和酸通过缩合反应合成了罗丹宁-3-乙酸衍生物[3]。这些含有罗丹宁骨架的衍生物具有广泛的生物活性，包括抗分枝杆菌，抗高血压，抗肿瘤，抗真菌，杀虫剂，抗疟药，抗惊厥药，抗结核药，抗炎药和抗癌药等[4]。
在几种罗丹宁衍生物中，罗丹宁-3-乙酸和亚烷基-罗丹宁因对MDR（多重耐药）感染的优异抗菌活性而备受关注（图1）。含有罗丹宁-3-脂肪酸的1,3-二芳基吡唑，苯丙氨酸衍生的罗丹宁，4-亚氨基-(氨基)-2-硫氧噻唑烷，以及异罗丹宁类分子也表现出特殊的活性。MDR给许多国家带来了很大的经济负担。在临床环境中获得的抗药性是指细菌对它们先前易感的药物产生抗性。这种抗性是由于基因突变或通过从微环境中的其他细菌获取外部遗传物质而产生的。在此过程中，细菌可能会随着时间的流逝而对多种药物产生抗药性。为了治疗这些MDR菌株，必须开发新药物并不断检查其敏感性。因此，设计出创新的罗丹宁衍生物，对解决药物易感染和耐药性的问题将具有重要意义。近年来报道的这些罗丹宁衍生物对包括MDR和耐喹诺酮类在内的耐药菌均具有出色的体外和体内抗菌活性。学术界和制药业已经在开发多种罗丹宁衍生物，并研究了其活性和结构关系。2016年，Shingate等人合成了一些新颖的四唑喹啉-罗丹宁偶联物，并评估了其对结核分枝杆菌（MTB H37Ra）和牛分枝杆菌（BCG）的体外抗分枝杆菌活性[5]。其中，5-（（8-甲基四唑-[1,5-a]-喹啉-4-基）亚甲基）-2-硫代噻唑烷酮-4-酮表现出了优异的抗分枝杆菌活性（图 2）。SAR（结构活性关系）结果表明，细菌活性受到芳基环和四唑喹啉部分上的取代基的影响显著，四唑喹啉环和芳基环第三位置上的特定给电子基团可能会增加对某些微生物的活性，具有罗丹宁部分的四唑喹啉在增强分枝杆菌活性中的作用至关重要。
图2 四唑喹啉-罗丹宁的SAR抗菌活性[5]
2019年，含有罗丹宁片段的新型联芳基恶唑烷酮被合成后用于革兰氏阳性抗菌实验，显示了很好的活性[6]。该研究评估了所有先导分子在体外对多种病原体（例如耐甲氧西林葡萄球菌，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌，金黄色葡萄球菌等）的抗菌活性，并与一些标准药物进行了比较。具有3-（二乙氨基）-丙基并且含有罗丹宁的化合物对所有测试的革兰氏阳性细菌细胞系表现出抗菌活性，末端罗丹宁片段上的3-（二乙氨基）-丙基取代基对抗菌活性具有显著作用（图3）。此外，研究表明这些化合物的空间位阻与抗菌活性有关。
图3 联环唑烷酮-罗丹宁的SAR抗菌活性[6]
图4 新型罗丹宁衍生物的抗HIV活性数据[7]
SAR分析表明: (1) 这些新型罗丹宁骨架利于开发针对gp41的新型高效小分子抑制剂。(2) 与罗丹宁环连接的苯环上的取代基会极大地影响分子抑制能力。(3)将罗丹宁环替换为等位乙内酰脲环大大降低了分子的抗HIV活性。这些研究结果为使用新型多芳环骨架的活性化合物13j提供了合理的支持。因此，活性最强的化合物13a和13j可以作为进一步结构优化的新起点，用于发现更有效的针对HIV-1 gp 41的小分子融合抑制剂[7]。
新合成的罗丹宁衍生物(图5)与靶点蛋白在体外进行测试，评估了它们在感染HIV-1 NL4.3(嗜cxcr4株)或AD8(嗜ccr5株)的人TZM-bl细胞上抑制HIV复制的能力。这系列的化合物均表现出一定的活性[8]。
图5 新型罗丹宁衍生物
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