【人物与科研】上海科技大学杨晓瑜教授课题组：2-取代和2,2-二取代1,3-丙二胺的对映选择性去对称化
导语
手性1,3-二胺的结构单元广泛存在于具有生理活性的小分子、药物以及手性催化剂和配体中。近十年来，众多有效的合成手性1,3-二胺及其衍生物的不对称催化方法被相继开发出来，例如不对称曼尼希反应、硝基烯烃和硝基烷烃的不对称加成反应以及1,3-偶极环加成反应等。但是通过这些方法得到的产物都需要通过一定的转化才能得到手性1,3-二胺，并且这些方法都无法实现手性1,3-丙二胺的不对称催化合成。对称二胺的对映选择性去对称化反应是合成手性二胺的高效方法，然而该领域之前的研究大多局限于内消旋-1,2-二胺的去对称反应。然而对于更具挑战性的手性中心距离氨基更远的2-取代1,3-丙二胺类型底物，之前仅有酶催化的不对称N-酰化反应实现过该类底物的对映选择性去对称化。
杨晓瑜教授课题组在之前利用手性磷酸催化氢化喹啉和偶氮二甲酸酯的不对称远程胺化反应实现α,α-二取代氢化喹啉高效动力学拆分的基础上（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 5268），近期利用类似策略实现了2-取代以及2,2-二取代1,3-丙二胺的对映选择性去对称化反应，高效实现具有2-手性叔碳和季碳中心的1,3-丙二胺的不对称合成。相关成果发表在《Cell Reports Physical Science》上（DOI: 10.1016/j.xcrp.2021.100413）。
杨晓瑜教授简介
杨晓瑜，上海科技大学物质科学与技术学助理教授，博士生导师。2007年于南京大学化学化工学院获得学士学位；2012年于上海有机化学研究所获得有机化学博士学位（导师：俞飚研究员）；于2013-2016年间在加州大学伯克利分校以及劳伦斯-伯克利国家实验室从事博士后研究，研究方向是不对称催化方法学以及化学生物学，合作导师是Dean Toste教授。2016年6月起，杨晓瑜博士加入上海科技大学物质科学与技术学院，任助理教授、研究员、课题组长。杨晓瑜教授获得海外高层次人才引进计划、上海市浦江人才计划，2020 Thieme Chemistry Journals Award等荣誉，目前课题组的研究方向包括不对称催化、糖化学等。
前沿科研成果
2-取代和2,2-二取代1,3-丙二胺的对映选择性去对称化
手性1,3-丙二胺结构单元广泛存在于具有生理活性的小分子、药物以及手性催化剂和手性配体中，然而对于该类手性骨架的直接不对称催化合成还存在较大的难度。对映选择性去对称化是一种可以从简单的非手性或者内消旋原料直接得到复杂手性产物的高效策略，然而对于二胺的去对称化反应之前的研究大多局限于内消旋-1,2-二胺的去对称反应。然而对于更具挑战性的手性中心距离氨基更远的2-取代1,3-丙二胺类型底物，之前仅有酶催化的不对称N-酰化反应实现过该类底物的对映选择性去对称化。近日，杨晓瑜教授课题组利用手性磷酸催化的苯胺和偶氮二甲酸苄酯的不对称对位-胺化反应实现了2-取代以及2,2-二取代1,3-丙二胺的对映选择性去对称化，高效实现具有2-手性叔碳和季碳中心的1,3-丙二胺的不对称合成。
作者首先在20 ℃下以2-苯基-1,3丙二胺1a作为标准底物，偶氮二甲酸苄酯2作为胺化试剂，甲苯为溶剂在手性磷酸A1作为催化剂下的条件下进行初步研究，该反应以34%产率、56:44 er的对映选择性得到单边胺化的手性产物3a，分离发现反应体系中主要有未反应的1a和双胺化的副产物。作者在筛选了一系列联萘酚（BINOL）和氢化联萘酚（H8-BINOL）骨架的磷酸催化剂后，发现当使用BINOL型磷酸催化剂A4时，该反应能以33%产率、80.5:19.5 er的对映选择性得到手性产物3a。之后作者又对反应的溶剂、温度和添加剂进行了研究，进一步优化了反应的产率以及对映选择性，最终在温度为10 ℃、MTBE作为反应溶剂以及3 Å分子筛作为添加剂的条件下以52%产率、93.5:6.5 er的对映选择性得到手性产物3a。
图1. 反应条件优化
（图片来源：Cell Reports Physical Science）
基于最优条件，作者首先研究了2位取代基的底物适用性。作者发现无论改变取代苯基的电性、位阻以及把烷基替换成苯基都能很好地与标准条件兼容，能以良好的对映选择性得到手性1,3-丙二胺的产物3。
图2. 2位单取代1,3-丙二胺类底物去对称化反应适用性
（图片来源：Cell Reports Physical Science）
相比于2位叔碳手性中心1,3-丙二胺类化合物的合成，在2位构建季碳手性中心的手性1,3-丙二胺类化合物更加具有挑战性，该类底物即使在之前的酶催化反应中也未见报道。作者以2-甲基-2-苯基-1,3-丙二胺4a作为标准底物，偶氮二甲酸苄酯2作为胺化试剂，再对反应条件进行了进一步的优化之后，作者发现使用大位阻的螺环手性磷酸(R)-B1作为催化剂，温度为0 ℃、Et2O作为溶剂以及5 Å分子筛作为添加剂的条件下以60%产率、96.5:3.5 er的对映选择性得到手性产物5a。基于最优条件，作者研究了2位取代苯基和2位取代烷基的底物适用性。作者发现无论改变苯基上取代基的电性、位阻以及把2位的甲基换成乙基都能很好地与标准条件兼容，以优秀的对映选择性得到手性1,3-丙二胺的产物5.
图3. 2,2-二取代-1,3-丙二胺类底物去对称化反应适用性
（图片来源：Cell Reports Physical Science）
为了阐释反应的机理，作者设计了在标准条件下对单边胺化产物(±)-3a进行动力学拆分的控制性实验证明了产物的立体选择性来自于去对称化过程和动力学拆分过程的协同作用。接着作者考察了N原子上各种取代基消旋底物在标准条件下的去对称化反应和动力学拆分实验，证明了N-H基团和C-3位N原子的碱性对反应立体选择性的影响。基于此实验结果，作者提出了初步的机理猜想——即1,3-丙二胺的双重活化的胺部分和偶氮二甲酸苄酯在手性磷酸双氢键作用下在苯胺的对位发生不对称加成反应，得到去芳构化的中间体INT A，继而经历简单的芳构化过程得到手性的产物3和5。其中底物3位的N原子可能与1位的N-H成额外的氢键作用，从而导致该底物以一个六元环状构象参与反应，从而易于手性催化剂对底物手性中心进行识别。
图4.机理研究
（图片来源：Cell Reports Physical Science）
图5.可能的机理
（图片来源：Cell Reports Physical Science）
为了证明所得的手性1,3-丙二胺在合成中的应用，作者进行了一系列的产物转化研究。作者对3a进行催化氢化反应、Sandmeyer反应、Suzuki偶联反应和碘化反应、脱胺反应、Suzuki偶联反应分别实现了手性1,3-丙二胺两个对映异构体14a和17a的发散式不对称合成。这些结果充分证明通过该方法得到的手性1,3-丙二胺产物作为一个重要的手性片段在合成中的应用。
图6：手性1,3-丙二胺产物转化反应
（图片来源：Cell Reports Physical Science）
总结：
杨晓瑜课题组利用手性磷酸催化的苯胺和偶氮二甲酸苄酯的不对称远程胺化反应实现了2-取代以及2,2-二取代1,3-丙二胺的对映选择性去对称化，高效实现具有2-手性叔碳和季碳中心的1,3-丙二胺的不对称合成。作者通过控制实验和初步的机理研究解释了产物立体选择性起源以及N-H基团和C-3位N原子的碱性对反应立体选择性的控制，并提出了可能的反应机理。
杨晓瑜课题组博士研究生张得坤为本文第一作者。该工作得到海外高层次人才引进计划“青年项目”、国家自然科学基金委、上海科技大学的资助。相关成果发表在于Cell Reports Physical Science（DOI: 10.1016/j.xcrp.2021.100413）。