免疫治疗副作用处理指南：提前使用“解药”，PD-1可以减毒增效

给大家分享一个直观的数据：2020年2月，纽约的AmnaF Sher教授汇总了11项PD-1抗体临床试验，一共囊括了3713名实体瘤患者。详细分析后发现：

PD-1导致的各类致死性的不良反应发生率总和为1.2%，其中乳腺癌患者接受治疗后致死性不良反应发生率最高，高达3.1%；恶性黑色素瘤患者接受治疗后致死性不良反应发生率最低，为0.2%。

PD-1联合化疗，导致的致死性不良反应发生率明显更高（这个很容易理解），为7.0%；而PD-1单药，致死性不良反应发生率为0.7%。最常见的致死性不良反应为：免疫性心肌炎和免疫性肺炎。

另一项规模更大的荟萃分析，纳入了20项PD-1抑制剂单药使用的临床试验、一共12398名患者的数据：致死性不良反应发生率为0.43%，最常见的致死性不良反应是免疫性肺炎。

所以，PD-1抗体单药使用，致死性不良反应在千分之5左右，主要是免疫性心肌炎和免疫性肺炎。那么，有没有可以预防这些严重不良反应的办法？

一个最简单的思路，就是把治疗免疫性炎症的药物（激素和免疫抑制剂），连同PD-1抗体、PD-L1抗体一起使用，提前预防。这也是非常自然的思路，也有一定的类似的先例：化疗打了以后很多病人会出现白细胞低，白细胞太低会导致感染风险大增，一般都会要求打化疗的肿瘤病友每周至少复查2-3次血常规，一旦白细胞或者中性粒细胞明显降低，就要打升白针——除此之外，也有病人选择在打完化疗之后的24-48小时，不等白细胞降低，就预防性打长效升白针，提前把白细胞升的很高，留下足够的俯冲余地。

不过，激素、免疫抑制剂都有可能会让PD-1抗体、PD-L1抗体的疗效打折扣，因此一直以来对上述思路，大多数医学家都持有保留态度。那么，有没有一些特殊的免疫抑制剂，既不影响免疫治疗的疗效，又可以提前预防免疫不良反应呢？近期，一项小规模研究给大家带来了曙光。

这项Ib期临床试验探索了双免疫治疗（PD-1抗体联合CTLA-4抗体）与TNF-α抑制剂连用的安全性和疗效。英夫利昔单抗、赛妥珠单抗是已经在风湿免疫病人中广泛使用的免疫抑制剂，这项临床试验就使用O药+Y药同时联合英夫利昔单抗（6位病人）或赛妥珠单抗（8位病人），用于治疗晚期恶性黑色素瘤。

结果显示：

加上TNF-α抑制剂后，双免疫治疗的不良反应明显下降，14个病人中只出现了1个剂量限制性毒性；其中接受了英夫利昔单抗预防的病人，严重不良反应的发生率更低。

不过，疗效方面，似乎是接受了赛妥珠单抗组更好一点：8个病人，7个疗效可评价，4个肿瘤完全消退、3个肿瘤明显退缩。下图展示了2例疗效特别好的患者的肿瘤影像学演变情况：用药1周、用药12周和用药36周，分别拍摄了影像学片子，肺部和肝脏的转移灶，均逐步缩小，直至几乎消失。

寻找一些简单的参数，可以预测免疫不良反应的发生风险（年龄较大、合并风湿免疫病、接受双免疫治疗、接受免疫联合化疗、胸部放疗联合免疫治疗等）；对于那些免疫性炎症发生风险较高的高危病友，接受免疫治疗的同时，可以尝试提前用上TNF-α抑制剂。

---

参考文献：

[1]. FatalAdverse Events Associated with Pembrolizumab in Cancer Patients: AMeta-Analysis.Cancer Invest 2020 Feb;38(2):130-138.

[2]. Fataladverse events associated with programmed cell death protein 1 or programmedcell death-ligand 1 monotherapy in cancer.

[3]. CombiningNivolumab and Ipilimumab with Infliximab or Certolizumab in Patients withAdvanced Melanoma: First Results of a Phase Ib Clinical Trial.ClinCancer Res 2020 Dec 3. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-3449