重磅新闻 | Nat. Rev. Mol. Cell Biol.发表综述，重点介绍过去5年NAD+代谢方面研究进展
编译：胜寒，编辑：Emma、江舜尧。
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NAD+是维持人体年轻态的最重要物质，也是维持生命的必需分子之一。目前，靶向NAD+代谢已成为改善衰老相关疾病、延长人类寿命的一种潜在治疗方法。然而，NAD+如何影响人类健康和衰老的生物学机制仍需进一步研究。2020年12月22日，美国加利福尼亚州诺瓦托市巴克衰老研究所以及加州大学旧金山分校医学系Eric Verdin等人在《Nature Reviews MolecularCell Biology》发表了名为“NAD+metabolism and its roles in cellular processes during ageing”的综述，该文章重点介绍了过去5年在NAD+领域的工作，有助于加深人们在调节NAD+水平的分子机制，衰老过程中如何有效恢复NAD+水平以及NAD+的补充是否会对衰老的人类产生有益影响等方面的理解。
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烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是氧化还原反应的重要辅酶，是能量代谢的核心。NAD+也是非氧化还原NAD+依赖酶的重要辅助因子，包括去乙酰化酶和聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)。在酵母提取物中，NAD+最初被确定为调节代谢率的作用，后来作为氧化还原反应的主要氢化物受体。NAD+能够接受氢化物离子，形成还原性NADH，这种能力对所有生命形式的代谢反应至关重要，并能够调节脱氢酶的活性，参与多种分解代谢途径，包括糖酵解、谷氨酰胺解和脂肪酸氧化。在这些反应中接受的电子然后捐献给电子传递链，在真核生物中形成ATP。NAD+也可以被磷酸化形成NADP+，NADP+也作为氢化物的受体形成NADPH，并被用于防止氧化应激和需要还原力的合成代谢途径，如脂肪酸合成。
除了能量代谢，NAD+还被数百种酶用作辅助因子或底物，因此在细胞功能的调节中具有多种作用，其中许多作用仍在研究中。近一个世纪前，NAD+水平与健康之间就建立了联系。1937年，Conrad Elvehjem发现糙皮病(以皮炎、腹泻和痴呆为特征)是由饮食缺乏烟酸引起的，导致NAD+和NADP+水平较低。最近，低NAD+水平与多种疾病状态有关，包括代谢和神经退行性疾病，而低NAD+水平现在被认为与啮齿动物和人类的衰老有关。因此，研究NAD+代谢如何影响疾病的起源特别是与衰老相关的疾病，引起了人们的兴趣。在这方面，用NAD+前体烟酰胺核苷(NR)和烟酰胺单核核苷酸(NMN)恢复NAD+水平已经成为治疗衰老相关疾病的一种重要方法，至少在啮齿动物模型中似乎具有有益的作用。
在本文中，作者将重点介绍过去5年在NAD+领域的工作。这些研究主要涉及NAD+前体和最终NAD+水平在衰老和疾病状态下影响生理和健康寿命的分子机制。首先，作者回顾了在衰老过程中主要NAD+生物合成和降解途径是如何被调节的。其次，作者讨论了低NAD+水平对衰老相关疾病的重要分子过程的可能后果，包括DNA修复、表观遗传学和基因表达的调节、细胞代谢和氧化还原平衡的调节。第三，作者描述了衰老过程中NAD+依赖的机制，包括代谢紊乱、免疫系统解除管制、细胞衰老和神经退行性变。最后，作者回顾了最近大量高质量的临床前研究，这些研究探讨了恢复NAD+水平治疗衰老相关疾病的方法。这些研究包括大量使用NAD+前体以及促进NAD+生物合成的小分子药物的研究，然后作者讨论了这些不同的策略和这些研究的结果，概述了基于NAD+水平调节的治疗在促进人类健康寿命和寿命方面的应用前景。
Fig1 NAD +代谢
Fig2 三大类NAD+消耗酶
Fig3 老中的NAD+代谢
Fig4 恢复NAD+水平的治疗方法及其对健康的影响
结语
在首次发现NAD+近90年后，NAD+正作为衰老领域的中心代谢物出现，而NAD+水平下降正成为一些年龄相关疾病的既定特征。NAD+领域发展迅速，已成为生物医学研究中令人兴奋的主要研究领域之一。在过去的5年里取得了很多进展，包括令人兴奋的工具和技术的发展，以进一步推进人们对NAD+水平如何影响或被复杂信号通路、代谢和细胞通路所影响的理解。此外，随着稳定同位素示踪和NAD+生物传感器的使用，人们对NAD+水平如何在细胞水平和系统水平上调节的理解也有了重大进展和完善。
人们现在对导致NAD+水平随年龄下降的机制以及NAD+消耗酶(如CD38和SARM1)以及PARPs在这一过程中的新作用有了更深入的了解。此外，目前已知NAD+水平的下降会影响多种年龄依赖性细胞过程，包括DNA修复、氧化应激和免疫细胞功能。此外，最近的临床前试验已经证明，使用不同的动物模型，NAD+耗竭是年龄相关疾病的一个关键途径，包括神经退行性疾病、代谢性疾病和类早衰疾病。然而，目前仍不清楚是哪些细胞和酶导致了特定疾病中NAD+水平的下降。此外，哪些靶点或途径能够有效、安全地恢复NAD+的动态平衡，目前仍在研究中。好消息是，不同的增强NAD+的策略已被证明能够有效地延长健康寿命和寿命。因此，使用NAD+前体，如NMN和NR，以及促进NAD+生物合成或抑制NAD+降解的小分子，为治疗衰老相关疾病和延长人类健康寿命提供了一种令人兴奋的治疗方法。
因为老年人口正在迅速增加，而与老年有关的疾病预计将在未来几十年造成巨大的社会和经济负担。然而，NAD+促进疗法对人类的可用性仍然是有待回答的关键问题。目前正在进行多项人体临床试验，以评估NAD+增强治疗的安全性和有效性，重要的是，短期NR/NMN给药的早期试验已证明其安全，并可提高健康受试者的NAD+水平。然而，尽管初步结果很有希望，但长期补充NAD+前体是否有任何副作用仍不清楚。此外，为了加深人们对NAD+促进治疗的潜力的理解，还需要回答许多其他问题:NMN和NR是否存在任何组织/疾病特异性?
不同疾病所需要的NAD+前体的治疗剂量是多少?希望即将到来的临床试验结果将为人们尚未解决的问题提供一些线索，并为未来破译人类衰老过程中NAD+的作用奠定基础。