Gut| 香港中文大学团队揭示靶向单核细胞内生性增强子重编程可提高肝细胞癌的免疫治疗效果
推荐：江舜尧
编译：莫沉
编辑：马莉
香港中文大学消化疾病国家重点实验室Alfred Sze-Lok Cheng教授团队于2019年5月10日在《Gut》上发表题目为《Targeting monocyte-intrinsic enhancer reprogramming improves immunotherapy effcacy in hepatocellular carcinoma》的文章。该研究发现肝纤维化的微环境在驱动肝细胞癌的侵袭性生长中起着至关重要的作用。基于此，研究者开发了一种在诱导髓源性抑制细胞成熟的同时，增强细胞毒性T淋巴细胞肿瘤浸润的联合免疫治疗策略，从而在抵抗内在耐药性的同时，获得更好的协同效应，在纤维化肝细胞癌小鼠模型中消除肿瘤并使其获得持久的生存益处。
摘要
肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)，主要发生于肝纤维化/硬化，对免疫检查点阻断剂(immune checkpoint blockade, ICB)治疗的反应性较低。由于髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)是免疫抑制的关键细胞，我们研究了其在纤维化微环境中的作用和调控，旨在开发基于机制的联合免疫治疗。采用流式细胞术，分别建立四氯化碳或高脂高碳水化合物饮食的两种肝纤维化模型，对MDSCs的功能意义进行了评价，并通过临床标本进行了验证。对人肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)-外周血单核细胞培养系统和纤维化肝细胞癌患者来源的MDSCs进行了机理研究。采用抗程序性死亡-1配体-1(anti-programmed death-1-ligand-1, anti-PD-L1)和临床试验中的BET结构域抑制剂i-BET762进行单次或联合治疗，观察其治疗效果。在纤维化肝脏中，单细胞MDSCs (monocytic MDSCs ,M-MDSCs)而非多核MDSCs(polymorphonuclear MDSCs)的积累与两种小鼠模型中肿瘤浸润淋巴细胞(tumour-infiltrating lymphocytes, TILs)的减少和致瘤性的增加显著相关。在人源肝癌中，M-MDSCs显著富集了肿瘤周围的纤维化肝细胞，其标志物CD33与侵袭性肿瘤表型和低生存率显著相关。机理上，活化的HSCs诱导单核细胞固有的p38 MAPK信号，触发M-MDSC发育和免疫抑制的增强子重编程。使用p38 MAPK抑制剂治疗可消除HSC-M-MDSC的干扰，从而抑制肝细胞癌的生长。伴随i-BET762对患者来源的M-MDSC的抑制，联合anti-PD-L1可以协同增强TILs治疗，可在纤维化肝细胞癌小鼠模型中消除肿瘤并延长其生存期。该研究结果表明了如何利用肿瘤微环境中的非肿瘤固有特性来恢复机体的免疫监测，为肝细胞癌的免疫治疗提供可转换的综合治疗策略。
文中主要图片说明
图1 |肝纤维化相关的M-MDSCs有助于HCC的侵袭性发展
图2 | HSCs在M-MDSC分化过程中激活p38 MAPK信号通路
图3 | p38 MAPK信号通过C / EBP β介导的染色质调节来控制M-MDSC积累和功能
图4 | p38 MAPK抑制抑制M-MDSCs和纤维化相关肝细胞癌的发展。
图5 | p38 MAPK介导的增强子重编程在M-MDSC识别和免疫抑制中的重要作用
图6 | BET结构域抑制剂抑制肝癌患者来源的M-MDSCs
图7 | BET结构域抑制剂与PD-L1的共阻断在肝癌的根除和延长宿主生存方面具有协同效应
图8 |在纤维化微环境中，肝细胞肿瘤通过单细胞内生性增强子重编程实现免疫逃避
总结
近年来，尽管免疫检查点阻断剂(immune checkpoint blockade, ICB)在治疗晚期肝细胞癌的临床试验中显示了良好的治疗前景，但效果仍不能完全令人满意。越来越多的证据表明，肝细胞癌的新生耐药性的主要原因是由于骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)抵消了细胞毒性T淋巴细胞向肿瘤组织的浸润。同时，由于大多数肝细胞癌是由肝纤维化或肝硬化发展而来，但纤维化微环境是否以及如何影响ICB的治疗效果仍不清楚。本文中，研究者发现纤维化微环境中单细胞MDSC (M-MDSC)的增加有助于原位肝细胞癌小鼠模型和肝细胞癌患者肿瘤的侵袭性生长。同时，肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)通过p38 MAPK介导的增强子重编程诱导M-MDSC的积累和免疫抑制。p38 MAPK信号抑制可以抑制HSC-M-MDSC的干扰，从而抑制肝细胞癌的生长。此外，研究者还发现利用药物抑制M-MDSC增强子重编程，可以改善ICB治疗引起的抗肿瘤反应，为BET结构域抑制剂和anti-PD-L1共阻滞的临床试验提供了强有力的理论依据。