【有机】JACS：非共价相互作用诱导的乃春转移反应实现螺内酰胺的对映选择性合成

催化不对称脱芳构化反应（CADA）常用来合成复杂的三维骨架化合物，比如，在药物的设计及发现过程中通常用到的螺环类化合物。其中，通过酚类化合物的脱芳构化反应可以实现四取代手性氮杂-螺环类化合物的制备，例如手性高价碘试剂介导的萘酚磺酸酰胺的对映选择性氧化螺环化反应。但是，此类反应的立体选择性一般较差（Scheme 1a）。此外，西北大学栾新军课题组实现了Sc(III)/Py-Box催化条件下邻溴苯酚与α,β-不饱和亚胺的不对称[4+1]螺环化反应（Scheme 1a）。目前，手性氮杂螺环化合物的合成主要基于亲核氮原子促进的亲核螺环化反应，这类合成受到了含氮亲核试剂的限制。另外一种制备氮杂螺环化合物的方式是基于亲电氮类型的亲电螺环化反应，但是此类反应主要用于消旋氮杂螺环类化合物的合成，仅有的几例手性氮杂螺环化合物的合成主要是基于吲哚和一些特殊的乃春前体。目前，直接在芳环上引入酰胺片段生成一个四取代的手性碳中心至今未见报道。

最近，韩国科学技术院（KAIST）的Sukbok Chang课题组基于金属乃春方面的研究，发展了基于亲电乃春中间体的酚类化合物的不对称螺环化反应。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc. 上（DOI: 10.1021/jacs.1c02550）。首先，作者认为在不对称催化过程中，通过金属-配体骨架与底物间的非共价相互作用，对于有效地区分前手性单元至关重要。在此工作中，通过在芳基酚底物上安装一个无痕的非手性辅助基团，可以调整中间体的构象状态，进而有效地促进手性诱导过程中所需的底物-催化剂相互作用（Scheme 1b）。基于这样的设想，此课题通过在羟基上引入可以离去的硅基基团，增强了辅助基团和金属中心的排斥相互作用，实现了铱催化乃春转移反应合成手性螺内酰胺类化合物（Scheme 1c）。

Scheme 1. Asymmetric Spirolactam Synthesis

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最初的研究中，作者以含噁唑酮的β-萘酚1a为底物，其在手性铱催化剂的条件下得到的是消旋的手性螺内酰胺2a。作者认为无法进行手性控制的原因是前手性碳正反两面的位阻极其相似，难以区分。因此，作者设想在羟基上面引入一个大位阻的辅助基团，使其可以与手性催化剂产生一个排斥作用，最终实现了两个面之间的空间区分，从而实现了非对称环化（Scheme 2）。

Scheme 2. Approach: Traceless Achiral Auxiliary

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于这样的设想，作者对辅助基团进行了研究，并发现当采用三异丙基硅烷（TIPS）作为辅助基团时，可以较好地对手性进行控制。此外，通过对溶剂、添加剂以及催化剂的优化，最终可以实现螺内酰胺的高对映选择性合成（Table 1）。

Table 1. Optimization of Reaction Parameters

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了进一步说明辅助基团对手性控制步骤起到的决定性作用，作者对反应的机理进行了计算。通过对反应设计的金属过渡态的分析，作者进一步认为催化剂与底物之间紧密的非共价相互作用强烈地影响了立体选择性的过程（Scheme 3）。

Scheme 3. Computational Analysis of Enantioselective Spirocyclization  Pathways

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者对萘酚的底物适用范围进行了研究。3位、6位、7位或8位含有不同供电子或者吸电子基团的萘酚，都能得到手性螺内酰胺类化合物。需要指出的是，对于苯酚类底物，选择性较难控制（Scheme 4）。

Scheme 4. Substrate Scope of Catalytic Asymmetric Spirolactam Synthesis

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：韩国科学技术院（KAIST）的Sukbok Chang课题组发展了基于亲电乃春中间体的酚类化合物的不对称螺环化反应，用于合成手性螺内酰胺类化合物。通过在羟基上引入可以离去的硅基基团，增强了辅助基团和金属中心的排斥相互作用，实现了此类型的不对称脱芳构化反应。