薛妍教授：阿贝西利为中国乳腺癌患者燃起生命新征程，未来可期

*仅供医学专业人士阅读参考

阿贝西利成功获批上市，为中国HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗领域提供更多选择。

CDK4/6抑制剂的出现促使乳腺癌进入靶向联合内分泌治疗新时代，目前，阿贝西利联合内分泌治疗用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的适应证已经获批上市，将为更多中国乳腺癌患者带来福音。“医学界”特邀西安国际医学中心肿瘤医院薛妍教授就相关话题接受专访。
三种CDK 4/6抑制剂同台竞技，差异显著
薛妍教授指出：“目前，3种CDK4/6抑制剂之间尚无头对头对比的临床研究。但是，在晚期乳腺癌相关临床研究中，我们看到了不同CDK4/6抑制剂可能存在的差异。比如Ribociclib，在MONALEESA3[1]和MONALEESA7[2]研究中均报道了总生存期（OS）阳性结果，阿贝西利在MONARCH2[3]研究中也显著延长了OS，而哌柏西利在PALOMA3[4]中未获得具有统计学意义的OS阳性结果，PALOMA2[5]研究的OS结果也尚未公布。2020年公布的CDK4/6抑制剂辅助治疗研究如monarchE[6]、PALLAS[7]和PENELOPE-B[8]也提示阿贝西利和哌柏西利之间可能存在差异，这也引起了大家对3种CDK4/6抑制剂之间区别的关注。”
▎药理机制及不良反应谱不同

薛妍教授指出相比哌柏西利，阿贝西利对CDK4/cyclin D1复合物的选择性抑制作用更强。相较于CDK6，CDK4在乳腺癌发生机制中参与度更高，很多乳腺癌细胞系都已被证实对CDK4的依赖性强于CDK6。而CDK6在短期造血干细胞中高表达，其表达有助于造血干细胞迅速从静止期进入到细胞周期，对维持造血干细胞的功能具有重要意义和作用。
基础研究结果显示，对于ER+乳腺癌细胞系，相较哌柏西利，阿贝西利以时间和剂量依赖的方式，更加不可逆地诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。这也解释了阿贝西利在MONARCH1[9]研究中，即使单药应用，也能获得一定的肿瘤客观缓解率。
2020年SABCS壁报[10]中的一项头对头研究表明，阿贝西利对CDK4具有高选择性抑制，而哌柏西利则对CDK6的选择性抑制作用强。相比CDK4/cyclin D1复合物对于维系乳腺癌细胞生长的重要作用，CDK6/cyclin D3复合物在骨髓造血干细胞成熟中也发挥着重要作用。哌柏西利对于CDK6/cyclin D3的抑制作用强于阿贝西利，所以更易出现骨髓抑制不良反应。
薛妍教授也提到阿贝西利相比其他CDK4/6抑制剂腹泻发生率更高，有基础研究[11]显示阿贝西利可抑制CDK9，而CDK9作为转录调节剂可能会修饰GSK3介导的级联反应，导致肠道毒性。阿贝西利还可抑制CAMKII，CAMKII参与肠道运动性，而运动性改变可引起腹泻。但总体而言，阿贝西利腹泻的发生机制尚需进一步研究。
对于腹泻的管理，需要在治疗过程中提前预防、密切监测、及时处理，并且针对性的患者宣教也非常重要。薛妍教授指出：“2020年SABCS会议报道的MONARCH PLUS研究[12]，的确为我们在中国人群中管理阿贝西利相关腹泻，提供了很好指导。”该研究中队列A为阿贝西利+非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI），队列B为阿贝西利+氟维司群，两组整体腹泻发生率为80%，但绝大多数为1-2级，3级腹泻发生率较低，其中阿贝西利+NSAI为3.9%，阿贝西利+氟维司群为1.9%，没有4级腹泻。
进一步探索性分析显示，无论是在阿贝西利+NSAI还是阿贝西利+氟维司群组，腹泻并未影响疗效，7天内出现腹泻患者的无进展生存期（PFS）显著优于安慰剂组，也优于7天内没有出现腹泻的患者，薛妍教授强调虽然腹泻是不良反应，但可能作为阿贝西利疗效的预测指标之一。
▎亚组分析结果不同

薛妍教授指出3种CDK4/6抑制剂在一线或二线治疗HR+/HER2−晚期乳腺癌时，其PFS的HR值接近。但亚组分析结果还是有所区别，在PALOMA2研究[13]中，哌柏西利+来曲唑相比安慰剂+来曲唑在基线仅骨转移（仅骨转移/非仅骨转移的HR为0.36/0.65)以及存在不可测量病灶(存在/不存在不可测量病灶的HR为0.35/0.65)的患者中获益优势更为明显。PALOMA3研究[14]也得出既往内分泌治疗敏感和无病间期（DFI）长的患者更能从哌柏西利+氟维司群的治疗中获益。
而在MONARCH3研究[15]中，阿贝西利+NSAI较安慰剂+NSAI在内脏转移、可测量病灶和无治疗间期短的患者中更加获益。并且2017 SABCS公布的MONARCH3和MONARCH2的联合分析[16]结果也显示，阿贝西利联合NSAI或氟维司群在肝转移、原发耐药、孕激素受体阴性（PR-）、组织学分级(G3)和无治疗间期较短的患者更加获益。
最后，薛妍教授表示：“当然，这些亚组分析大多都是探索性质的，多数并非预先设置的分层因素，尚需进一步验证。但这也提示，不同的CDK4/6抑制剂因为靶点的精准作用差异，会导致疗效、获益人群及不良反应的区别。在临床应用时，需要充分熟悉循证医学证据，既保证疗效，又做好不良反应管理工作。”
阿贝西利迎难而上，
针对预后较差患者仍有良好获益
▎显著延长内分泌耐药患者生存期

薛妍教授表示：“我觉得HR+/HER2-晚期乳腺癌中预后较差的人群，首先是耐药人群，在耐药人群中，MONARCH2研究[3]的OS获得了阳性结果，阿贝西利+氟维司群对比安慰剂+氟维司群的中位OS分别为46.7个月和37.3个月，阿贝西利治疗组延长了9.4个月，HR为0.757。亚组结果显示无论原发性内分泌耐药还是继发性内分泌耐药患者均可从阿贝西利的治疗中获益（原发性耐药患者的HR更低为0.686，低于总人群的0.757和继发性耐药的0.787）。”
▎显著延长内脏转移患者生存期

内脏转移也是影响HR+/HER2-晚期乳腺癌患者预后的重要因素，阿贝西利对这类人群同样具有优异表现。MONARCH2研究[3]亚组结果显示在内脏转移患者中OS的HR为0.675，低于总人群的0.757和非内脏转移者（仅骨转移0.907，其他0.928）。2017年SABCS报道的MONARCH2和MONARCH3联合分析显示，肝转移患者可能从阿贝西利的治疗中获益更大[16]。对于肝转移患者，MONARCH2和MONARCH3研究中，阿贝西利+氟维司群（11.6个月 vs. 3.1个月）或阿贝西利+NSAI（15.0个月 vs. 7.2个月）的中位PFS均显著延长[17]。
▎针对乳腺癌脑转移具有治疗潜力

除了内脏转移，随着近年来乳腺癌患者生存期延长，脑转移检出率不断提高，脑转移患者预后也较差，同样是临床治疗难点。临床数据[18]证实阿贝西利在脑转移组织，脑脊液（CSF），和时间匹配的血浆样本中浓度是相当的。此外，薛妍教授还指出尽管MONARCH2/3/PLUS Ⅲ期研究均未纳入脑转移患者，但一项阿贝西利单药治疗乳腺癌、非小细胞肺癌以及黑色素瘤脑转移患者的多队列Ⅱ期研究[19]中，队列B共入组了58例继发脑转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。结果表明尽管客观颅内缓解率（OIRR）为5.8%，低于预设的11%；但临床获益率(CBR)为 25%，且38%的患者颅内病灶缩小，这部分结果发布于2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会。
2020年发表的一项应用生理药代动力学模型[20]，对比3个CDK4/6抑制剂，阿贝西利穿透血脑屏障的能力更强且在脑部维持的时间更长，可能是治疗脑转移乳腺癌的最优CDK4/6抑制剂，而哌柏西利并不推荐。薛妍教授强调这些研究提供了阿贝西利应用于乳腺癌脑转移的初步数据，为今后开展相关研究奠定了理论基础。
CDK4/6抑制剂的探索之路不停歇
▎CDK4/6抑制剂获益优势人群的探索

薛妍教授表示：“对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂特异性的获益标志物尚未有明确定论。目前普遍认为ER+可以作为一个获益标志。既往基础研究表明ER+乳腺癌具有更高功能完整的Rb蛋白，而在三阴性或者HER2阳性乳腺癌中，Rb蛋白功能的不完整性更多见，因此ER+乳腺癌患者更能从CDK4/6抑制剂的治疗中获益。”
此外，既往在PALOMA3研究[14]中还发现无论是CDK4/6、Rb、磷酸化Rb (pRB)、Cyclin D1扩增或p16缺失均不能预测哌柏西利的疗效。但Cyclin E1 mRNA高表达能预示哌柏西利获益低，而ESR1低表达和PIK3CA突变可能预示更长的治疗有效期。并且，通过循环DNA检测，发现哌柏西利治疗后ESR1和PIK3CA突变率明显增加。因此，薛妍教授总结：“整体来说，分子标志物、亚组分析确定优势人群并无确定及统一的结果。”
尽管CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中暂时并没有确切的疗效预测标志物，但在早期乳腺癌中，2020年SABCS会议报道了Ki-67高表达可作为生物标志物用于识别monarchE研究中高风险早期乳腺癌患者。对于Ki-67≥20%的患者,可以在内分泌辅助治疗基础上加用阿贝西利强化治疗效果[21]。
最后薛妍教授强调：“临床实践中，到底什么样的患者更适合CDK4/6抑制剂，除了ER+，需要更多地结合肿瘤特征、患者因素、既往治疗反应、效价比、治疗目标等因素进行综合判定。”
▎CDK4/6抑制剂治疗进展后的用药探索

薛妍教授指出CDK4/6抑制剂进展后，可能包括以下几种治疗途径：

  • PIK3CA突变患者，可以选择Alpelisib。SOLAR-1研究[22]表明无论患者既往是否使用过CDK4/6抑制剂，Alpelisib+氟维司群的治疗效果不受影响；BYLieve研究[23]表明针对CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者，Alpelisib+氟维司群的PFS获益均优于真实世界中医生选择的治疗方案。

  • 对于gBRCA突变或HRD的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，尽管缺乏首选CDK4/6抑制剂还是PARP抑制剂头对头对比的研究。基于CDK4/6抑制剂的优异疗效，可先进行CDK4/6抑制剂的治疗，再给予PARP抑制剂治疗。

  • 化疗，可作为CDK4/6抑制剂进展后的可选策略。

  • 抗体偶联药物（ADC）- Sacituzumab Govitecan，针对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者有一定初步数据，需进一步研究后提供更多数据。

  • 换用其他靶向药物（如mTOR抑制剂、HADC抑制剂、AKT抑制剂），有研究尝试，但目前尚缺乏充分证据。

  • CDK4/6抑制剂跨线应用，或加用其他逆转耐药的靶向药物。不作优选，需要确定证据。

总结
最后薛妍教授表示：“阿贝西利的上市为国内HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了更多治疗选择，阿贝西利在内分泌耐药、内脏转移人群中表现出的治疗优势让我们充满期盼，并且在monarchE研究中针对早期高危患者也展示出初步优势。因此，我们希望通过阿贝西利的加入，让更多早期高危或晚期HR+/HER2-乳腺癌患者有了更多的选择，能够有生活质量地延长生存。
专家简介

薛妍教授

  • 西安国际医学中心肿瘤医院副院长肿瘤内科一病区主任
  • 北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗分会副主委
  • 中国研究型医院学会乳腺专业委员会常委
  • 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
  • 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
  • 中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗分会委员
  • 中国康复医学会肿瘤康复专业委员会委员
  • 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委
  • 博士、副主任医师/副教授、硕士研究生导师，负责国家自然科学基金3项、 中国医学基金会基金1项、陕西省自然科学基金1项；获实用新型专利3项，以 第一/通讯作者发表10余篇SCI论文。主编主译专著2部，参编专著8部

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