MOG抗体阳性NMO的个案分析（二）
翻译，保定市第一中心医院神经内三科 万莉 王旭颖 崔艺浓 李蒙蒙 高倩。来自王佩教授的团队。
四、MOG 抗体阳性的单相视神经炎
案例19-- 产后8个月感染后双侧视神经炎单次发作；无脑损害；部分功能恢复。
女性，30岁， 8个月前产下1女，母乳喂养，于2011年2月自觉出现双眼视物模糊，转动眼球时疼痛，轻度前额痛。在症状出现前几周，曾患普通感冒，伴有低热。既往史无特殊。眼科检查示右眼视力（0.04）下降比左眼（0.5）严重，右眼色觉减弱及视乳头炎程度重于左眼。视野检查示双侧较大中心暗点，右眼为著。我们将该患者收入院治疗，完善神经系统检查未见异常。头颅和眼部MRI示双侧视神经高信号，伴双侧视神经炎，但无脑实质损害。脊椎MRI及胸部摄片未见异常。脑脊液分析示白细胞总数为12/uL（参考范围<5/uL）轻度升高，淋巴细胞占88%，单核细胞占12%。脑脊液中蛋白和乳酸水平正常，无特异性的寡克隆区带。血常规、C反应蛋白正常，微生物学检查（疏螺旋体、苍白密螺旋体、弓形虫）和病毒学检查（单纯疱疹病毒1型和2型，水痘带状疱疹病毒）。ANA检测滴度为1:320，筛选ENA、ANCA、AQP-4抗体阴性。然而，检测到病人血清MOG IGG滴度为1:1280。给予患者IVMP（1克/天 持续5天）。2011年8月，眼科随访检查显示视力明显提高，右眼视力0.7-0.8，左眼视力0.7。视野缺损几乎完全恢复。眼底检查显示双颞侧轻度苍白，提示轻度局部视神经萎缩。
讨论：这个病人在产后第3个月出现了第一次复发。在APQ-4 抗体阳性的视神经脊髓炎和多发性硬化患者，妊娠后9个月视为复发的危险期。然而，目前尚无系统的比较MOG-抗体阳性患者妊娠前、中、后复发危险性的研究。值得注意的是，对于该患者，两者之间的时间联系可能是巧合，因为好多病例在发病之前已有感染发热。
案例 20双侧持续性视神经炎单次发作；迟发性脊髓麻痹；无脑损害；完全恢复。
一高加索男性患者，于70岁时首次发作视神经脊髓炎，表现为重度视力减退（0.5 OD, 0.4 OS），视乳头水肿，暗点，P100潜伏期延长（无或仅有轻度P100波幅降低）。IVMP（1000mg 持续3天）及口服激素逐渐减量可诱导明显但不完全的恢复，伴有持续存在的对比敏度损害和视物模糊。从症状发作双侧视力丧失（0.5 OD和OS）和暗点复发共4周，在给予大剂量静脉注射强的松龙（1000毫克3 d）并口服激素第二疗程后，额外静脉注射抗生素（氯洁霉素、头孢曲松钠），症状逐渐改善。头颅MRI可见左侧视神经周围信号增强、筛窦鼻窦炎征象，但上述影像特点并不明显。而脊柱MRI未发现明确病变，但双侧胫神经体感诱发电位（SSEP）的延长（右侧69毫秒；左侧较明显），提示可能存在亚临床性脊髓炎。双侧正中神经除潜伏期略不同，双侧体感诱发电位均无差异。磁疗时腿部无异常发现。CSF检查示细胞形态正常，轻微的血脑脊液屏障功能障碍，无寡克隆区带。AQP-4抗体检测呈阴性。该患者在此次发病20年前被诊断为乙型肝炎；然而，Hbs，HBc IgG、HCV抗体和HBe、ANA、抗中性粒细胞胞浆抗体、C-反应蛋白、类风湿因子均为阴性。胸部X线片未发现结节病。血清ACE正常。反复长期随访（最近的一次为2010年10月）至完全缓解—视力恢复正常、无病理性暗点。
讨论：这样的案例，也可见于儿科，说明MOG抗体相关疾病在发病年龄上的广泛变异性。另外两例（案例 13 为66岁，案例9为64岁）出现迟发性（大于60岁）发病。而MOG抗体最初在小儿ADEM描述，这些案例表明，老年患者第一次发作视神经炎或脊髓炎也应考虑MOG IGG相关疾病。此外，这种情况少数为单相发作，即首次发病后6年以上未再复发。相比之下，本队列所有MOG 抗体阳性患者中，不论临床表现如何，约80%会出现疾病复发。
案例21 单侧视神经脊髓炎单次发作；无脑部损害；完全恢复。
男性，53岁，表现为单侧球后视神经炎（VA 0 / 10，周围暗点，眶内肿胀，钆增强呈对比度增强，视神经视觉诱发电位的延长和波幅降低；右眼正常）。淋巴细胞为2/ulL，无寡克隆区带，血清或脑脊液中IgG/白蛋白比值正常。MRI未见额外的视神经病变。MOG 抗体滴度在治疗前为1:1280。IVMP（1mg/d，持续6天）治疗后症状明显改善，几个月之后完全缓解（VA 10/10）。在发病后7个月、18个月分别行电生理检查，仅示残留左侧P100潜伏期延长（接近正常上限）。发病25个月后复查头颅MRI未见异常。发病75个月后最后一次随访，未出现新发症状。该患者儿童期曾患小儿麻痹症，12岁时曾感染布鲁氏菌。血清AQP-4抗体阴性，但目前患者M0G抗体滴度为1：1280。
讨论：此次发作结果预后良好——IVMP治疗后完全缓解——为单相病程——首次发作后75个月后随诊过程中无新发症状——再次证明了MOG抗体阳性的视神经炎预后的广泛变异性。
案例22 单侧单次发作视神经炎；无脑损害；持续性视力减退
男性，29岁，突发右眼视力下降、视野缺损。初测患眼VA为20/200，诊断为单侧视神经炎。头颅MRI和颅内压正常。脑脊液检查示白细胞计数、IgG指数、蛋白水平正常，无寡克隆区带。AQP-4抗体阴性。随诊右眼视力明显下降持续存在。目前为止，视神经炎未再复发。值得注意的是，该患者过去曾出现精神症状（归类为注意力不足过动症，英文简称为ADHD），既往曾于7岁时无明显诱因出现中枢性尿崩症。
讨论：该患者既往出现中枢性尿崩症及精神症状，是否由中枢神经系统自身免疫性疾病引起尚未可知。然而，应注意到本系列的另外两个病人出现了精神症状（精神运动迟缓、定向障碍和意识障碍）（第3部分详细描述[31]），偶可发生在AQP-4抗体阳性患者[16-118]。中枢性尿崩症，其特点是脑内缺乏抗利尿激素（ADH），之前曾在1例患有视神经脊髓炎但是未知AQP4 IgG和MOG IGG[119]情况患者中报道过。几年前曾报道过几例AQP-4抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病患者由于下丘脑病变而导致Schwartz Bartter综合征（又称抗利尿激素分泌异常综合征）[120-122]。
案例23 产后视神经炎发作；10岁时可能已经发病；高对比VA减弱而不是增强。
该高加索患者自述在其10岁时，即1995年，曾患“疏螺旋体脑膜炎”，当时表现为头痛、复视、眼球运动疼痛，并在1年半后复发。18岁以后，在2015年7月，患者三十多岁，首次分娩产下第一个孩子后，发生亚急性球后疼痛、左侧前额疼痛、左眼无法聚焦。症状出现后2周进行神经学检查高对比度VA（双侧1.25）正常，但精细视力检查显示双侧低对比度VA减弱（右眼：0.8；左眼：0.6）。头颅MRI示左侧视神经病变和双侧额叶非特异性白质病变，表现为T2高信号，不满足多发性硬化诊断标准。MRI示颈胸段脊髓未见异常。症状发作后3周行腰穿，脑脊液检查示细胞数（9/uL）轻度升高，其它指标未见异常，尤其是寡克隆区带是阴性的。只有直接比较双眼（右眼 104ms；左眼 112ms）时，才发现左眼VEP（视觉诱发电位）和P100潜伏期延长。相比之下，谱域OCT显示双侧严重变薄的视网膜神经纤维层，在双眼颞侧最突出（右侧平均RNFL：75μm，左侧平均RNFL：68μm）。运动诱发电位、躯体感觉诱发电位和听觉诱发电位均无异常。大量实验室检查，包括ANA，ANCA，pANCA，AQP-4抗体阴性。抗MOG IgG抗体阳性，滴度为1:320。细胞化学生物测定证实血清MOG IGG阳性。患者保持母乳喂养，给予IVMP 5天（1000mg/d），2015年10月最近一次随访时，左侧球后疼痛减轻。但是患者仍拒绝接受任何长期免疫抑制剂治疗。
讨论：这个案例有几个有趣的点。第一，该患者出现单侧眼球后疼痛和头痛，但Snellen检查表示视力正常，视觉诱发电位检测接近正常。只有额外的测试（MRI，OCT和低对比度VA测试）显示双侧视神经明显损伤。同样的，在这一个系列里，病例25、27及第三部分里的病例2高对比VA未见明显损伤但可见病理性视觉诱发电位[31]。这些病例表明常规Snellen量表结果示VA正常的MOG IGG阳性患者应将亚临床视神经炎纳入考虑。第二，患者此次视神经炎（球后疼痛）发作，与此前20年或者说18.5年前出现的头痛、脑干脑炎（复视），但当时患者MOG IGG是否阳性无从得知。在这个队列中，另一位患者[31]（此系列中第三部分病例6）于13岁时以单侧视神经炎发作起病，几十年后才首次发作了脊髓炎。AQP-4抗体阳性的患者首次发作和再发之间的时间间隔较长（可达17年之久）[34]。第三，只有OCT，而不是MRI或VEP，证实了右眼视神经的损伤。第四，如第7和第18例，第三部分例12[31]均为产后出现症状，而产后这一时期也是多发性硬化[ 108 ]和AQP-4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病[ 115 ]复发的危险因素。
病例24 对治疗反应欠佳，反复发作15次视神经炎；双侧功能性视力下降
2013年，一高加索女性患者，49岁，首次出现左侧视神经炎发作的典型征象，表现为视力下降，红色色弱，眼痛。眼底检查示左眼视乳头充血水肿。左侧视觉诱发电位波幅降低。进一步的诊断性检查包括抗AQP-4抗体和神经自身免疫抗体筛查为阴性。脑脊液检查正常，尤其是没有淋巴细胞的增多，无寡克隆区带，无血脑屏障功能破坏。头颅MRI示左侧视神经呈强烈的长段钆增强，只有极少数表现为非多发性硬化特异性长T2高信号的脑白质病变无亚临床进展或随访钆扫描无增强。临床表现及影像学均未提示脑干损伤。尽管患者诉双下肢及左上肢波动性无力，但无其它临床表现、影像、电生理证据来支持脊髓炎。
由于反复发作的视神经脊髓炎主要累及左眼，激素治疗的局部反应，不除外慢性复发性炎症性视神经病变（CRION）。该患者26个月内视神经炎反复发作共15次，双眼均受累，但从未同时累及双眼。
除两次发作（包括首次）完全缓解外，该患者对静注大剂量甲基强的松龙（IVMP）治疗仅达部分缓解。有一次复发以血浆置换治疗，最终无效。连续硫唑嘌呤（AZA）（200毫克/天，连用9个月，联用口服激素）、甲氨蝶呤、霉酚酸酯免疫抑制治疗和持续泼尼松治疗未能阻止视神经炎的复发。在最后一次随访时，即发病后26个月，她双眼的残余VA值均小于0.2。
尽管每次急性发作时均常规应用IVMP及各种IS治疗，该患者视力仍下降明显，反复多次发作，说明MOG IGG阳性的视神经可能就是会经历一个严重的、反复地、治疗-复发的病程。所有疑诊CRION的患者均应检测MOG IGG。
五、 复发性MOG IGG阳性的长节段横贯性脊髓炎（LETM）
病例25复发性LETM；视觉诱发电位（VEP）轻度延长；无脑病变；几乎完全恢复。
2011年11月，一22岁高加索女性出现双下肢不适及感觉异常。神经系统检查示双侧足部跖屈、背伸轻度无力及鞍区麻木感。全脊髓MRI（包括颈、胸、腰、骶段）未见异常。脑脊液检查显示白细胞增多（58/uL）和蛋白质水平轻微升高（48.9mg/dL）。治疗方案初始给予阿昔洛韦和头孢曲松治疗，病毒和微生物检测阴性后，改为IVMP 4×1 g，随后，口服激素并逐渐减少剂量。应用普瑞巴林效果好，临床症状逐渐消退，仅残留轻微足底感觉迟钝。2012年3月，四肢不适感和感觉减退复发，这一次累及上肢（双手指尖），下肢（大腿），躯干（T4水平）。头颅MRI未见异常；然而脊髓MRI显示两段LETM病变，一段从C1到C4，另一段从C7到T9；后者还有钆增强。诊断性检查又发现在脑脊液淋巴细胞增多（25/μL）和脑脊液蛋白水平（53.2mg/dL）。寡克隆区带和AQP-4抗体阴性。血清TPO抗体阳性，但没有任何迹象提示另一种自身免疫性疾病或血管炎。电生理检查显示VEP的P100延迟，接近正常范围低限（117–118ms左右），SSEP振幅降低（主要在右侧）。
再次应用IVMP联用口服激素逐渐减量。考虑到AQP-4抗体阴性的视神经脊髓炎，2012年3月底，开始应用硫唑嘌呤（AZA）。经治疗后，患者神经系统症状改善，但复发了生殖器尖锐湿疣，需要手术切除。
该患者于2014年初次就诊于我院，自诉过去几周轻度步态不调，主要在夜间，大腿内侧轻度感觉减退，重度无力，并由于反复手术加重。所以将药物调整为利妥昔单抗和硫唑嘌呤，2014年12月停用。在未应用药物的3个月内，患者的神经系统和神经心理症状明显改善，但患者始终对利妥昔单抗有所顾虑。由于患者的顾虑，因此决定继续密切随访临床症状和MRI。最近的两次随访（2015年3月和2016年6月），患者临床表现仍在逐渐改善，仅残留步态轻微失调。MRI示无新发病灶，亦无钆增强。在第一次随访时，应用外购的CBA（MIF）发现MOG 抗体，并在活细胞用CBA确定。尽管曾3次发作脊髓炎，脊髓广泛受累超过14个节段，但长期预后较好（发病3.5年后EDSS评分1.0）。我们大多数MOG IGG阳性的脊髓炎患者脊髓为纵向大部分受累，甚至在一些病例中累及整段脊髓。如此例所见及其他13例，可单纯感觉性发作，如前所述，感觉迟钝和疼痛，为此类患者的常见症状。值得注意的是，此类患者普遍对普瑞巴林反应好。
病例26复发性长节段横贯性脊髓炎；脊髓活检；部分恢复
2013年12月，一41岁高加索男性首次发作脊髓炎，表现为四肢瘫。脊髓MRI示LETM 损害，病灶从C3至C5。头颅MRI示T2相右侧钆增强病灶，临近右侧侧脑室后角。腰穿示脑脊液中细胞数轻度升高（23/ul）,无寡克隆区带。2014年1月因怀疑脊髓型颈椎病进行减压手术。然而，症状于2014年4月再次恶化，进行取材活检分析，以排除肿瘤和血管炎。病理显示可见T细胞浸润但无特异IgG染色和补体沉积。1年内持续随访核磁发现颈髓增强。2014年10月和11月应用2个周期的大剂量IVMP，随后改为口服，可诱导短暂改善。几次检测APQ-4抗体均为阴性。2015年2月首次检测MOG抗体，在活细胞检测为低滴度（1:160）阳性，这一结果再次用固定细胞的试剂（欧蒙试剂）所证实。许多鉴别诊断，如感染、（副）肿瘤、自身免疫性疾病可资鉴别。2015年2月，随访仍残存麻痹，MOG IGG阳性，滴度为1:160，并再次用外购固定细胞的试剂（欧蒙试剂）所证实。无临床表现、核磁、或电生理（2015年3月VEP正常）证据提示视神经受累。2015年9月，利妥昔单抗输注后仅五个月，患者复发急性脊髓炎，表现为重度瘫痪。血浆置换（PEX）仅可达部分恢复。在2016年3月的最后一次随访时，EDSS评分为6分。
讨论：LTEM的其它鉴别诊断包括肿瘤、淋巴瘤和脊髓受压。相应地，关于神经外科手术，包括活检的报道在也曾出现在AQP-4抗体阳性的LETM患者。除了在急救的情况下，应至少用两种敏感的方法检测AQP-4抗体和MOG IGG，其中至少有一个应该是一个基于细胞的分析[ 8, 29, 124 ]，在此类患者诊疗程序中都应如此。
VI MOG-抗体阳性的单相长节断横贯性脊髓炎
病例27 - 单相长节断横贯性脊髓炎，无脑损伤，部分患者出院时可恢复正常。一名23岁的高加索人，在非特异感染后，T4感觉水平局部感觉迟钝，巴宾斯基征弱阳性，膀胱和阴茎勃起出现功能障碍。MRI显示从C3延伸到C7的长节断横贯性脊髓炎肿胀病变。头颅MRI正常。腰穿显示淋巴单核细胞细胞增多症（59/μL）CSF屏障功能障碍（QAlb 6.96），但鞘内没有IgG合成（无OCB，QIgG正常）。进一步感染检查（伯氏疏螺旋体，梅毒螺旋体，苍白球，HAV，HBV，HCV，HIV，CMV，EBV，HSV1，HSV2，FSME，肺炎支原体）和常见自身免疫性疾病检查（ANA，ANCA，类风湿因子，CRP，C3d）除磷脂/糖蛋白β2IgG抗体（IgM阴性）轻微升高外均为阴性。 VEP双侧延迟，表明了视神经炎的亚临床病史;磁共振的轨道是暴露的。MOG-抗体阳性，滴度为1：10,240。用罗氏芬，阿昔洛韦治疗，其次是高剂量激素后显著改善。出院时，残留轻微外伤感觉异常以及膀胱功能障碍（需要导尿）。
讨论：在这个患者和另外两个没有明显的临床背景的患者（病例25和[31]系列中病例2中的第三部分），P100的延迟很明显，提示亚临床视神经炎。异常VEP在预测MOG-抗体阳性的脊髓炎患者中未来临床上视神经炎复发的价值是未知的。值得注意的是，目前并未将VEP结果纳入AQP4抗体阴性的NMO的诊断标准，而包含视神经炎发作次数[29]。
VII 接种后视神经炎和脊髓炎
病例28 - 接种百白破三联疫苗后复发性脊髓炎和视神经炎导致的功能性失明和四肢轻瘫，预后不良。
一位47岁高加索女性患有急性感觉运动障碍，四肢检查（上肢：BMRC 4级； 下肢：BMRC 0级），短暂嗜睡和呼吸困难。症状在接种百白破疫苗（Boostrix®）后12天开始，在症状出现前2-3天患者曾发热。 MRI显示单一顶枕部损伤和纵向延伸的脊髓损伤超过15个脊椎节段（C2至T9）。 脑脊液检查发现白细胞轻度增多（210/μL）和血液-脑脊液屏障功能损伤，但没有寡克隆带。IVMP和IA后仅缓解部分症状。由于MOG-抗体阳性，开始用利妥昔单抗治疗。在第一次输注11天后，脊髓T2高信号几乎完全消退。但是，第二次输注利妥昔单抗7周后和第一次发作3个月后，患者都出现了脊髓炎和单侧视神经炎导致的右眼视力严重丧失。双眼的 P100潜伏期延迟，右眼P100波幅降低。 头颅MRI显示顶枕叶病变的范围增加。脊柱MRI主要表现为后柱的C7至T8的T2高信号。如果症状无法缓解，之后采用IVMP和IA治疗。第二次发作48天后再次入院。左眼单方面发作导致视力几乎完全丧失（VA 0.05）。 用IVMP，IA和环磷酰胺治疗后只能部分缓解（放电时VA 0.16）。 最后一次随访时，该患者严重下肢痉挛性瘫痪，EDSS评分为8级并被记录在案。
讨论：病人在接种百白破疫苗后发病。虽然两者之间有因果关系的事件无法证明，紧密的时间关联是高度提示疫苗介导的免疫激活。特别值得注意的是，这个队列的另一个MOG-抗体阳性患者的症状也出现在百白破疫苗接种两周后（以及脊髓灰质炎和流感病毒）（见第3部分案例8 [120]）。是疫苗表位和神经抗原两者之间的分子模型发挥作用或是否接种疫苗只间接触发或促进对MOG的免疫反应目前是未知的，仍有待研究。
缩写
ARR：年化复发率;AZA：硫唑嘌呤；BCSFB：血脑屏障; BMRC：英国医学研究理事会;
CRION：慢性复发特发性视神经病变
CSF：脑脊液；EDSS：扩展残疾状态量表; EM：脑脊髓炎；EP：诱发电位;
GLAT：醋酸格拉默；IA：免疫吸附; IFN-β：干扰素-β;
IgG：免疫球蛋白G; IM：免疫调节；IS：免疫抑制;
IVIG：静脉注射免疫球蛋白; IVMP：静脉注射甲泼尼龙；LEON：长节段横贯性视神经炎;
LETM：长节段横贯性脊髓炎; LP：腰穿
MOG：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白; MTX：甲氨蝶呤; NAT：那他珠单抗
NETM：非长节段横贯性脊髓炎；OCB：寡克隆区带;
OCT：光学相干性层析成像 ；ON：视神经炎
QAlb：白蛋白CSF /血清值;
QIGG：IgG CSF /血清值;
RA：类风湿关节炎；SSEP：体感诱发电位
VA：视力;VEP：视觉诱发电位 VS：椎体节段；WCC：白细胞计数
全文完。