5月28日，FDA加速批准KRASG12C抑制剂sotorasib（AMG 510）上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS p.G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。其中里程碑意义，无需多言。
Sotorasib的加速批准是基于一项代号为CodeBreaK 100的I/II期临床研究。该研究在2019年ASCO上首次惊艳亮相，随后在2020年ASCO和ESMO上分别披露结直肠癌和肺癌队列更新数据，1期临床结果同期发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
近日召开的2021ASCO会议上，Sotorasib首次披露了CodeBreaK100试验2期NSCLC队列的OS结果和探索性亚组分析，详细数据再次同期发表于NEJM。
30年漫长探索，3年势如破竹。Sotorasib向FDA递交上市申请至批准仅仅用了不到半年的时间。联想近日，再鼎斥资3.38亿美元“火速”引进adagrasib的大中华区权益，KRAS抑制剂在国内走向临床实践的那一天似乎也不再遥远。晚期NSCLC患者接受二线及以上后续治疗的预后不佳，化疗或免疫检查点抑制剂（ICI）的客观缓解率在6~20%左右，中位无进展生存期（PFS）为2~4个月。对于使用铂类化疗和ICI后疾病进展的患者，多西他赛（±抗血管生成治疗）或培美曲塞单药治疗是目前的标准治疗，仍存在未满足的临床需求。2016年发表在Cancer Genet的文献指出，在所有KRAS突变中，KRAS p.G12 C单核苷酸变异（第12密码子的甘氨酸由半胱氨酸取代）是NSCLC中常见的变异，在肺腺癌中的患病率约为13%。但是，根据今年ASCO上一项近8万人的测序分析（#3127），除NSCLC外，非G12C突变（G12D,G12V）占据更多的KRAS突变比例。随着Sotorasib获批上市，可能解决携带KRAS p.G12C突变的晚期NSCLC治疗难题，不过面对这个曾经的“不可成药”靶点，未来仍有很多工作需要继续探索。CodeBreaK100试验2期NSCLC队列更新结果
这项代号为CodeBreaK100的多中心、单臂、开放标签、II期试验，共纳入126例既往接受标准治疗的KRAS p.G12 C突变晚期NSCLC患者，以评估sotorasib（960 mg，口服，每日一次）的疗效和安全性。在126例入组患者中，大多数(81.0%)既往接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂。124例患者在基线时有可测量病灶，并接受了缓解评估。数据截至2021年3月15日，中位随访时间15.3个月。
（来源：NEJM，下同）
主要终点方面，客观缓解率为37.1%（46/124；95%CI：28.6-46.2），包括4例完全缓解（CR）和42例部分缓解（PR）。这部分患者启动治疗至获得缓解的中位时间为1.4个月（范围，1.2-10.1）。次要终点方面，中位缓解持续时间为11.1个月（95%CI：6.9-NE），疾病控制率为80.6%（100/124；95%CI：72.6-87.2)。可评估124例患者的中位PFS为6.8个月(95%CI：5.1-8.2)，所有入组患者的中位OS为12.5个月（95%CI：10.0-NE）。图A显示了肿瘤负荷（定义为所有靶病灶的最长直径之和）较基线的最佳下降百分比。图B显示了46例客观缓解患者的至缓解时间、缓解持续时间和患者状态。图C显示了124位可评估患者的PFS Kaplan–Meier曲线。图D显示了所有126例患者的OS Kaplan–Meier曲线。图C和D中的刻度标记表示删失数据。此外，研究者还分析了根据基线定义不同亚组的疗效数据，以及sotorasib治疗应答与基线肿瘤PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷以及STK11、KEAP1和TP53突变之间的潜在相关性。安全性方面，126例患者中有88例(69.8%)发生治疗相关不良事件，包括25例3级AE(19.8%)和1例4级AE(0.8%)。最常见的治疗相关不良事件主要为低级别的肝脏和胃肠道毒性，包括腹泻（31.7%）、恶心（19.0%）、丙氨酸转氨酶水平升高（15.1%）、天冬氨酸转氨酶水平升高（15.1%）和疲乏（11.1%）。发生剂量调整或停止治疗的患者百分比较低，只有7.1%的患者停止治疗。在CodeBreaK100试验的1期部分，高选择性和不可逆性的KRASG12 C抑制剂sotorasib显示出临床疗效，毒性作用可逆，且主要为1级或2级。本次披露2期部分的NSCLC队列中，客观缓解率为37.1%，中位缓解持续时间为11.1个月。中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。此外，在大多数患者中观察到肿瘤缩小和疾病控制。这些数据为sotorasib在KRAS p.G12 C突变NSCLC患者的临床应用提供了进一步的证据支持。目前，针对新诊断的KRAS突变晚期NSCLC患者，标准治疗是免疫检查点抑制剂单药或联合化疗。对于经免疫治疗和铂类化疗后疾病进展的患者，缺乏有效的二线治疗选择：培美曲塞或多西他赛单药化疗的ORR低于10%，中位PFS不到4个月。在REVEL试验和LUME–Lung 1试验中，与多西他赛单药相比，在多西他赛基础上添加雷莫芦单抗或尼达尼布将中位PFS延长至4.5个月，ORR提升到23%，这一百分比可用作sotorasib试验的基准缓解率（benchmark response）。作者在讨论中指出，尽管不能对不同试验的结果进行直接比较，但sotorasib的疗效数据似乎超过既往在REVEL试验中报告的雷莫芦单抗+多西他赛（即客观缓解率的95%置信区间下限超过了基准缓解率），且在所有PD-L1表达水平亚组都观察到sotorasib治疗诱导的快速和持久缓解。总而言之，在CodeBreaK100试验的2期部分，sotorasib在KRAS p.G12 C突变的NSCLC患者产生了快速和持久的临床获益。一项在既往接受过治疗的携带KRAS p.G12 C突变的局部晚期、不可切除或转移性NSCLC中比较sotorasib与多西他赛的3期试验正在进行中（CodeBreaK200，NCT04303780）。此外，也在探索sotorasib联合治疗(CodeBreaK101；NCT04185883)，并确定可能从sotorasib一线治疗中获益的患者。
参考文献：
1# Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. June 4, 2021.DOI: 10.1056/NEJMoa2103695
2# Overall survival and exploratory subgroup analyses from the phase 2 CodeBreaK 100 trial evaluating sotorasib in pretreated KRAS p.G12C mutated non-small cell lung cancer.ASCO 2021 Abstract 9003.
