【综述】无功能性垂体癌
《Pituitary》 2018年4月[21(2):217-229]刊载澳大利亚的University of New South Wales的Lenders N和McCormack A 撰写的综述《无功能性垂体瘤恶性变（垂体癌）Malignant transformation in non-functioning pituitary adenomas (pituitary carcinoma).》（ doi: 10.1007/s11102-017-0857-z.）
无功能性垂体癌(NFPC)是指起源于腺垂体(adenohypophyseal)的肿瘤，伴有颅脊髓的或全身性的播散，不伴有激素分泌亢进综合征。在组织学上由异质性分组的肿瘤所组成，包括促性腺激素、零细胞、“静止性”的促肾上腺皮质激素细胞、静止性的生长激素细胞或泌乳素细胞谱系的肿瘤，以及多激素的Pit-1肿瘤。无功能性垂体癌(NFPC)非常罕见，因此很少有案例被描述。
本文综述了文献报道的38例无功能性垂体癌(NFPC)患者。复发性侵袭性无功能性垂体腺瘤(NFPA)在大多数患者中可被观察到。许多因素已被确定为难治性行为(aggressive behaviour)的潜在标志，包括肿瘤的快速生长、放疗后的生长、激素分泌的增加或转变（shift)，以及增殖标志物的升高。
通常的情况是，从最初出现无功能性垂体腺瘤(NFPA)到确认转移灶有几年的潜伏期，只有5例报道在发病后1个月内恶性疾病快速进展。治疗方案包括减瘤手术、放疗和化疗，推荐替莫唑胺作为一线全身性治疗。
虽然已有长期幸存的报道，预后一般仍然非常差(中位生存期8个月)。分子肿瘤图谱的改进可能有助于预测肿瘤行为，指导治疗选择和识别新的治疗方法。
流行病学和定义
垂体癌(Pituitary carcinomas，PC)是指起源于腺垂体伴颅脑脊髓或全身性播散的肿瘤。它们非常罕见，据报道患病率占所有垂体肿瘤的0.1-0.5%。发病率可能由于在某些情况下存在转移性疾病，仅在死后评估中发现，存在低估少报。泌乳素(PRL)和分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的垂体癌（PC）最为常见，临床上无功能性(NF)垂体癌（PC）只占病例的15-30%，事实上，无功能性垂体癌(NFPC)的真实比例可能被高估。许多老年患者没有进行激素免疫组化协助分类。此外，如最近世界卫生组织(WHO)2017年垂体肿瘤分类所推荐的，病理报告中结合转录因子表达的分析，将更好的识别垂体肿瘤细胞谱系。
文献报道的无功能性垂体癌(NFPC)只有38例(表1)。这与一般人群中无功能性垂体腺瘤(NFPA)发病率较高形成对比，发病率为每十万人15-20例。虽然大多数无功能性垂体腺瘤(NFPA)是良性的，但大约45-55%属于侵袭性的。一小部分侵袭性的无功能性垂体腺瘤(NFPA)显示出难治性(aggressive)行为，表现为尽管采取最优化的手术，放疗和使用标准的药物治疗，肿瘤仍快速生长或临床上相关的肿瘤生长。难治性无功能性垂体腺瘤（NFPA）和无功能性垂体癌（NFPC）在临床的、组织病理学的和遗传学的特征上，有相当大的重叠。后者一旦发现出现转移性病变，才能确切诊断。在最近的欧洲内分泌学会(ESE)调查所包含的最大的已发表的难治性脑垂体肿瘤和垂体癌队列，增殖性标记物也无法鉴别难治性腺瘤和垂体癌，不管是否出现明显的转移性疾病，死亡率较高。因此,作者认为，难治性的无功能垂体腺瘤应该考虑看作具有恶性可能性的肿瘤，处理方式类似于显性的无功能垂体癌。
难治性行为的分类及病理学预测因素
本综述所针对的无功能性垂体癌（NFPC）包括促性腺激素，零细胞，从促肾上腺皮质激素、生长激素或泌乳素细胞谱系起源的“静止性(silent)”肿瘤，以及多激素性垂体特异性阳性转录因子-1 (Pit-1)肿瘤。组织学上异质性肿瘤的共同特点是内分泌高分泌综合征的缺乏（absence of an endocrine hypersecretion syndrome）。肿瘤类型由免疫组织化学(激素和转录因子表达)确定(表2)。促性腺激素肿瘤出现黄体生成素(LH)，促卵泡激素(FSH)、和转录因子类固醇合成因子(SF-1)表达。零细胞肿瘤无组织学，免疫组化或已知腺垂体细胞类型的超微结构特征显示，并被认为起源于前体干细胞。新的WHO 2017年定义中明确规定零细胞瘤显示缺乏垂体激素和转录因子的免疫反应。
激素免疫阴性的肿瘤的辨别和排除可能通过特异性谱系（lineage-specific）转录因子的表达而显示分化表现出差异性。Nishioka等证明约95%的激素免疫阴性的腺瘤有特异性谱系转录因子表达:67%显示促性腺激素分化，27%为促肾上腺皮质腺激素谱系分化，2%表达Pit-1。占50%的已发表报道的38例无功能性垂体癌（NFPC）为免疫阴性的，且转录因子表达不足，不能分类为零细胞肿瘤。
尽管细胞可能分泌不足或激素生物性不活跃，在静止性肿瘤中，没有血清激素升高。在静止性肿瘤中，促肾上腺皮质激素肿瘤是最常见的，同时也有静止性的生长激素(GH)， Pit-1阳性肿瘤和泌乳素(PRL, Pit-1，和雌激素受体(ER)阳性）肿瘤很少见。促肾上腺皮质激素肿瘤表现为促肾上腺皮质激素和垂体限制性转录因子( TPIT)阳性。
观察到三种形态变异:密集颗粒型，稀疏颗粒型和Crooke细胞型。生长激素肿瘤有四种变体:密集颗粒型，稀疏颗粒性，促泌乳生长激素型（mammosomatotroph）和生长激素-泌乳素混合型（mixed somatotroph-lactotroph）。泌乳素细胞肿瘤有三个形态亚型:密集颗粒型，稀疏颗粒型和嗜酸性干细胞肿瘤（acidophilic stem cell tumours）。多激素Pit-1阳性腺瘤是一种新分类的肿瘤，取代以前的静止性腺瘤亚型3（silent adenoma subtype 3）。这些肿瘤以显示核球状（nuclear spheridia,）的分化不良的细胞组成的单形群为特征，伴有Pit-1阳性，和具有不同程度的免疫反应性的生长激素(GH)、泌乳素（PRL）和促甲状腺激素(TSH)。
某些亚型的垂体肿瘤可能有更多的难治性行为，包括稀疏颗粒型生长激素腺瘤，男性泌乳素大腺瘤，Crooke细胞腺瘤，静止性促肾上腺皮质激素腺瘤和多激素Pit-1阳性腺瘤。虽然有些争议,增殖性标记物常被用于评估肿瘤难治性行为的可能性(Ki-67指数、p53免疫反应性及有丝分裂率)。使用免疫组织化学标志物评估生长抑素受体，多巴胺受体2型(D2受体)和06-甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)的表达，通常与药物治疗的耐药性有关，也可能提示肿瘤的难治性行为的增加。生长抑素受体3的高表达(SSTR3, NFPA中SSTR含量最高的)，MGMT表达较低与更具难治性的无功能性垂体腺瘤（NFPA）有关。转移瘤比原发肿瘤往往具有更多的异常的组织学特征，包括Ki-67指数和有丝分裂计数增高，，显示明显的血管侵袭和表达不同水平的垂体激素，但保留神经内分泌分化的标记，包括嗜铬粒蛋白A（chromogranin A）和突触素（synaptophysin）。
Ki-67是最可靠的增殖标志物，但有人提出在方法论上缺乏标准化以及观察者间具有显著的变异性。Ki-67指数在1.3-10%之间与肿瘤复发风险相关。与垂体腺瘤(PA)比较，在原发性和转移性垂体癌（PC）中，均可观察到更高的Ki-67值。Ki-67截断值（cut-off）> 3%，是最常用的鉴别垂体肿瘤具有更强的难治性行为的方法，并被用于2004年WHO的“不典型垂体腺瘤（atypical pituitary adenoma）”的分类中。但在2017年WHO分类中，不典型的分类已经被放弃，而Ki67> 3%则被保留作为一个有用的预后标志。Ki-67≥10%被提议作为恶性肿瘤的标记(sign)。然而，据报道，垂体腺瘤和垂体癌的Ki-67值之间有相当大的差异和重叠。文献报道的38例无功能性垂体癌中，有23例报告原发肿瘤的Ki-67指数< 1-80%和转移病灶的Ki-67指数为1.5-70%(表1)。连续手术后，在肿瘤组织中检测到的Ki-67显示，随着疾病进展，Ki-67指数明显增高。
据报道在难治性和转移性垂体肿瘤中，p53的核表达增加，通常定义为每10倍高倍视野(HPF)下细胞核强阳性（strongly positive nuclei）> 10。然而，因为作为一种可靠的量化方法尚有待验证，它被用作预后指标尚存在争议，因此已从WHO 2017分类中去除。
每10倍高倍视野(HPF)下有丝分裂计数> 2，与复发风险增加有关，与垂体腺瘤相比，垂体癌（PC）则更为常见上述现象。
在预测疾病的过程中，这些病理标志物的效用都是有限的，但是存在多于1个的增殖标志物可能更有意义。然而，不能使用增殖标记物来区分垂体腺瘤和垂体癌。最近提出一个新的预后分类系统是将放射影像学浸润和增殖标志物合并进行评估。患者的肿瘤具有侵袭性和增生性(Ki-67 > 3%和p53阳性或有丝分裂率> 2/10 HPF)，肿瘤进展的可能性会显著增加。提高预测肿瘤进展的能力，能帮助临床医生计划肿瘤的辅助治疗。
临床特点
在38例报告的无功能性垂体癌（NFPC）中(表1)，出现垂体肿瘤作出诊断时的年龄中位数为48岁，平均46岁，范围22-73岁。报道中基于研究的人群的所有垂体癌发病年龄较大。据报道，某些研究认为垂体癌总体性别分布平均，但其他研究中女性略占优势。。在38例报道中，有23例为女性(62%)。没有临床、生化或放射影像学特征能够可靠地鉴别垂体肿瘤的良恶性。在作者对已发表病例的回顾中发现，无功能性垂体癌（NFPC）的最初普遍表现的浸润性的大腺瘤和占位效应症状，通常在临床表现中占主导地位，手术后快速再生长，或出现其他的神经异常，如颅神经麻痹或梗阻性脑积水，应引起怀疑存在恶性行为。可以发生尿崩症，但并不常见。垂体癌最常见从难治性垂体大腺瘤的演变是，继续在几年里肿瘤复发。较不常见的是，在病程的极早期出现转移。肿瘤转化，伴随着激素分泌的增加或变换（gain or shift），与恶性行为有关。虽然很少见，但人们很容易识别静止的促肾上腺皮质激素肿瘤可能会发展成具有ACTH分泌的肿瘤伴有显现的库欣综合征，在最初的发病数年后，这可能表明肿瘤有更强的难治性行为。Brown等报道一例免疫组织化学激素阴性的无功能性垂体腺瘤（NFPA）随后转化为分泌TSH和PRL的垂体癌伴脑转移。相反，观察到去分化（loss of differentiation）与难治性行为有关。这也许可以解释与功能性促肾上腺皮质激素肿瘤相比，静止性促肾上腺皮质激素腺瘤表现出更强的难治性行为。Pichard等也报告一例复发的无功能性垂体腺瘤首次手术切除后16年伴有疾病转移。原发肿瘤显示免疫组织化学促性腺激素阳性，复发的和转移性病变的激素染色随后缺失。
垂体癌原发性肿瘤的诊断到出现转移进展之间通常有较长的延迟，平均间隔为6.6年。在作者对38例无功能性垂体癌（NFPC）的回顾中，从首次出现直到诊断垂体癌的延迟间隔范围在不到1个月至25年。转移最常见的是颅内，其他报道位置为脊柱，肝脏，骨骼，眼眶，口腔、淋巴结、肺、肾脏、胰腺、皮肤。在一篇对所有垂体癌的综述中，脑脊髓转移只略微(marginally )比全身性转移更为常见(分别为45.2%和38.7%)，两者均存在转移的占16.1%。全身性转移发生在淋巴或血源性播散伴通过脑脊液(CSF)播散的颅脑脊髓转移灶。转移灶可能多年未被发现或由于不相关的症状在影像学上偶然发现。硬脑膜转移灶的表现可能与脑膜瘤相似，全身性转移可能与另一种实质器官恶性变相混淆。68镓dota-tate正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(Ga dota-tate PET/CT)可提高在垂体癌隐匿性转移灶检测中的灵敏度。也观察到转移灶（metastatic deposits）68-Ga-dota-tate和F18-FDG(氟代脱氧葡萄糖，fludeoxyglucose)的PET/CT中摄取存在的差别。
发病机理
普遍接受的是从良性进展到恶性垂体瘤与肿瘤有关的遗传学和表观遗传学的累积。因为垂体癌是罕见的，这方面的细节仍尚不清楚，多年来也可能难以捉摸，往往没有接受过广泛的基因测试。到目前为止，还没有已知的垂体癌的分子标签特征（molecular signature characteristic）。此外，不良的病理特征和难治性肿瘤行为可能不是同步发生（synchronously）。经典的致癌基因，肿瘤抑制基因，如Ras基因和p53中的突变，的激活，在其他类型的癌症中经常发生，只有在罕见的难治性垂体肿瘤和垂体癌转移灶的情况下有过报道。事实上,大多数垂体肿瘤的良性性质被认为是来自一个被称为致癌基因诱导衰老（oncogene-induced senescence）的过程，与细胞周期调控基因p53、p21、和p16表达上调作为这个反应的整个组成部分。p21和/或p16的表达减少，似乎是垂体肿瘤进展的关键特征，然而(即使无效)垂体癌可能仍然显示衰老的标志，意味着其他遗传因素在恶性变中起着作用。
垂体肿瘤染色体的不稳定性是一个突出的特征，尤其是涉及与恶性变相关的14q、5p、7p染色体增多。垂体肿瘤转化基因(Pttg)核表达增加是一种雌激素调节的致癌基因激活，对正确的染色单体在有丝分裂期间的分离至关重要，已被证明与肿瘤的难治性（aggressiveness）相关。其他各种基因也与难治性垂体肿瘤的进展有关，包括增殖细胞核抗原(PCNA)，拓扑异构酶IIa（topoisomerase IIa,），血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶9 (MMP9)和E-钙粘蛋白(70 - 72)。转移相关基因1 (MTA1)过度表达， 生长抑素受体3（SSTR3）表达增加，和男性中雌激素受体基因ERα表达缺乏明确涉及难治性无功能性垂体腺瘤。也有提到MicroRNAs在无功能性垂体癌（NFPC）中发挥着作用，随着miR20a上调，在无功能性垂体癌（NFPC）中有miR-106b和miR-17-5p的显示，而在原发性肿瘤中者没有。
根据观察，无功能性垂体腺瘤复发放射治疗后，发生垂体癌的病例，一些研究人员提出放疗可能在恶性变中发挥着作用。然而，这个推测现在已经在很大程度上被排除。考虑到很大一部分垂体癌发生时没有过辐射暴露的情况。其他人推测手术时的种植和脑脊液播散可能有助于转移扩散，但极少数的病例报道中病理上确认这一机制难以做到。
治疗
无功能性垂体癌（NFPC）的管理仍然充满挑战。病人常因不间断的局部肿瘤生长或转移性疾病症状而虚弱不堪。通常需要多模式治疗并可能导致疾病成功的
长期稳定。专业的多学科团队背景下制定处理决策是必要的。最近发布的关于难治性垂体肿瘤和垂体癌的治疗指南可协助医疗这部分患者。
通常需要多次手术来减少肿瘤负荷，有助于迅速缓解如急性视力丧失等占位效应症状。手术可以缩小肿瘤体积，这是需要辅助放疗的患者所需要的。切除孤立或小体积转移病灶，如在某些病例报道中法律单发淋巴结结节（solitary lymph node deposits）或肝脏转移性疾病。外放射治疗可能是疼痛的骨转移病灶的一种治疗选择，以及肝脏靶向治疗，如肝肿瘤灶的化学栓塞。然而,广泛的疾病应及时考虑早期全身性治疗。手术应由专业的外科医生进行，强有力的证据表明，并发症率和死亡率较低与手术经验相关。
放射治疗，甚至对垂体癌，也能提供长期的疾病控制和应该考虑对所有的患者采取放疗。对那些以前接受过放射治疗的患者，重要的是应与放射肿瘤学专家讨论过去照射的靶区区域和剂量，以确定是否可以给予额外的放疗。关于是否使用立体定向放射外科或分割外放射治疗的决定，通常是基于安全性的考虑，如接近视交叉或病变体积，因为没有数据表明哪一种模式对难治性脑垂体肿瘤更为有效。垂体功能减退,是放射治疗的一个重要副作用，应该被检测和治疗，但在快速增长的垂体癌的背景下，这方面受到的关注通常相当有限。
标准的药物疗法，如多巴胺激动剂和第一代生长抑素类似物(如奥曲肽)，在无功能性垂体癌（NFPC）治疗中没有作用。高水平的SSTR3的表达表现为难治性的促性腺激素肿瘤。使用广谱的生长抑素类似物帕瑞肽，针对SSTR3已知的抗有丝分裂的和促凋亡特性的活化，可能有效，但在无功能性垂体癌（NFPC）中尚未见报道。也尚无临床证明其对促肾上腺皮质激素垂体癌有用。
替莫唑胺(TMZ)，是一种口服烷基化化疗药物，已在难治性垂体腺瘤和垂体癌治疗中被采用超过10年。这是唯一具有良好的应答率和37%整体疗效的化疗，尽管临床功能性肿瘤可能比无功能性肿瘤反应要好。标准的替莫唑胺(TMZ)给药方案为150-200 mg/m2/日，连续5天，每28天为一个周期。替莫唑胺(TMZ)的副作用通常轻微(一般为细胞减少、恶心/呕吐及疲倦)，虽然会让少数患者导致药物停用。在治疗难治性垂体腺瘤和垂体癌中，替莫唑胺(TMZ)现在被推荐为一线化疗，作为单药治疗。几乎没有可用的数据支持使用替莫唑胺(TMZ)联合其他化疗药物。一项(卡培他滨联合替莫唑胺CAPTEM治疗)研究中，使用卡培他滨（Capecitabine）启动（priming），接着使用替莫唑胺（TMZ） ，报道4例难治性促肾上腺皮质激素肿瘤的部分效应，但其他联合卡培他滨和替莫唑胺（TMZ）的研究中，难治性垂体腺瘤和垂体癌中没有显示效应率增强。替莫唑胺联合放射治疗有令人鼓舞的证据可提高疗效，常按胶质母细胞瘤治疗中的“STUPP（同步放化疗方案）”(低剂量替莫唑胺TMZ，每天75毫克/平方米，6周后放疗，
6-12个月的标准治疗)一样的方案进行。替莫唑胺（TMZ）一直具有放射增敏作用。替莫唑胺（TMZ）的效应在3个周期后最为明显。疾病稳定，尤其是无功能性垂体癌（NFPC），可能被认为是一种正面的结果，如果证明出现疾病进展，应停止治疗。没有足够的证据指导理想的替莫唑胺的治疗时间，尽管已建议至少考虑6个月，如果观察到持续的益处，则需要更长的疗程。而在替莫唑胺停药后，治疗效应的持续耐久性得到改善，常见随后的肿瘤进展，而再使用替莫唑胺（TMZ）治疗通常不会成功。
替莫唑胺（TMZ）细胞毒性机制来源于DNA甲基化，会导致不可逆的DNA损伤和细胞凋亡。先天的DNA修复系统，特别是甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）MGMT和与碱基切除修复通路(BER)，试图移除甲基化病变。在甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）缺乏,甲基化鸟嘌呤病变不当配对胸腺嘧啶触发激活失配修复通路(MMR)，但导致无效修复效果，最终细胞死亡(图1)。在难治性的垂体肿瘤(APT)和垂体癌（PC）患者中,甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）(由免疫组织化学测定)高表达，最常见能预测对替莫唑胺（TMZ）缺乏效应。相反,低甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）表达与对替莫唑胺的阳性效应相关，虽然尽管MGMT低，偶有报道患者肿瘤进展。一种表皮转化（MMR）蛋白，mutS同系物6 (MSH6)缺失,据报道与替莫唑胺（TMZ）的耐药性的发展与MGMT缺乏有关。已经证明MSH6的核表达与替莫唑胺的效应相关。然而，其他人还没有发现MSH6或其他MMR蛋白有助于预测替莫唑胺（TMZ)的效应。
很明显，在垂体癌的治疗处理方面，需要找到其他有效的治疗方法。许多其他的化疗药物，包括依托泊苷、顺铂、卡铂、卡培他滨和长春新碱（etoposide, cisplatin, carboplatin, capecitabine and vincristine），也曾作为单药治疗或者联合治疗进行过试验，偶尔有局部的和短暂的效应报道。人们对靶向治疗的使用的兴趣越来越大。如RAF/MEK/ERK、PI3K/Akt/mTOR等关键信号通路(key signalling pathways)的上调，并在垂体肿瘤中采用具有体外抗增殖作用的依维莫司（everolimus）和雷帕霉素（rapamycin）进行验证，带来了希望。然而，在难治性垂体腺瘤(APT)和垂体癌（PC）中使用依维莫司（everolimus）的效果令人失望。有一些临床前和临床的证据支持酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor）治疗垂体肿瘤。表皮生长因子受体(EGFR)的靶向药物(吉非替尼gefitinib)和原癌基因ErbB受体的靶向药物(拉帕替尼lapatinib)已被提出特别用于难治性促肾上腺皮质激素肿瘤和泌乳素肿瘤。然而,在欧洲内分泌学会（ESE）调查中报告的病例的经验尚未获得成功。一例静止性促肾上腺皮质激素腺瘤患者，使用替莫唑胺治疗时，出现病情进展，采用抗-血管内皮生长因子（VEGF）贝伐单抗（Bevacizumab）治疗,与肿瘤的长期稳定有关。在欧洲内分泌学会（ESE）调查中，另外2例(1例促肾上腺皮质激素，1例肿瘤免疫阴性）使用替莫唑胺出现进展后采用贝伐珠单治疗，报道有部分缩小或稳定。同时，另一例促肾上腺皮质激素肿瘤，当贝伐珠单抗作为三线药物治疗时，继续显示肿瘤进展。
多激素垂体肿瘤Pit-1阳性(以前的静止性亚型3腺瘤)已知比零细胞相对应的腺瘤预后差。在RNA测序研究中，ARG2和SEMA3A已经得到证实是与难治性行为有关的潜在基因，它们会在T淋巴细胞活性的变化的抑制中起作用。此外，在人类脑垂体肿瘤中也有报道，程序性细胞死亡蛋白配体-1(PD-L1)的表达增加 ，虽然与无功能性的肿瘤相比，功能性的肿瘤中表达的水平更高。这些发现提高了使用免疫检查点抑制剂治疗难治性垂体腺瘤和垂体癌的临床疗效。
最后，近年来，采用肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)治疗难治性垂体腺瘤和垂体癌方面也进行了探索。在已发表的14例病例中，有4例无功能性难治性垂体腺瘤（NF APT）和垂体癌（PC）采用了肽受体放射性核素治疗（PRRT）。报道中4例中的2例病情稳定，而另2例观察到进展性肿瘤生长。对所有患者，考虑采取肽受体放射性核素治疗（PRRT）是基于肿瘤摄取，由奥曲肽（octreoscan）或68 Ga-dotatate PET/CT评估。
预后
总的来说，垂体癌预后较差，平均生存期不到4年。垂体癌全身性转移的患者与颅内转移的患者比较，疾病的预后较差，而无功能性垂体癌（NFPC）比功能性垂体癌的生存时间更短。在已发表的无功能性垂体癌的队列中，中位数生存期为8个月，但范围较广，为1个月到18年。回顾报道的病例，5例无疾病进展生存≥12个月；其中3例接受替莫唑胺治疗。
结论
无功能性垂体癌(NFPC)是非常罕见的，由组织学上具有异质性分组的肿瘤所组成。即便经过多次手术和放疗，肿瘤生仍长迅速。从“静止”到转变成产生激素的肿瘤和增殖标志物升高可能表明难治性无功能性垂体腺瘤（NFPA）具有潜在的恶性行为。尽管已经有长期生存的报道，但垂体癌预后差，中位生存期8个月。垂体癌的管理是多模式的，经常包括重复减瘤手术、放疗、全身性治疗。替莫唑胺是目前推荐为首选的一线的化疗药物。肿瘤分子分析可能有助于确定其他治疗方案，如靶向治疗或免疫治疗。