王若光教授专题之［用药安全］（23）伊曲康唑（斯皮仁诺）
病例来源
2016-12-22
广州及泛珠三角胎儿医学群
席洁洁 西城妇幼：
王教授，患者末次月经为2016-11-15，月经后服用一周斯皮仁诺（伊曲康唑），2016-12-1到2016-12-7再服用一周，现（2016-12-22）孕5周，请问此药对胎儿有影响吗？患者取环后6年都没有怀孕，所以这次也是意外怀孕，才没有顾及药物影响。
王若光教授解答：
从时间点看，12/1~7日在着床前及着床期，也不能够提示一定有危害。6年未孕，也算珍贵儿，观察吧。上环对内膜有毒性作用，有些会影响较久，并且也要注意炎症可能，及早确认宫内孕为妥（目前超声可以明确是否宫内孕了）。有关斯皮仁诺（伊曲康唑），我详细说明如下：
斯皮仁诺
（伊曲康唑）
斯皮仁诺（伊曲康唑），FDA妊娠分类为C。
该药抑制CYP（cytochrome P450 细胞色素P450）依赖的麦角固醇合成。药物治疗学分类：J02AC02（系统性抗真菌药，三唑类衍生物）， 具有广谱抗真菌活性。
妊娠期用药
对于孕妇，只有在疾病危及生命且潜在获益大于对胎儿的潜在危害时，方可使用本品。
使用本品的育龄妇女，应采取适当的避孕措施，直至治疗结束后的下一个月经周期。
动物研究显示本品有生殖毒性。
孕妇使用本品的资料有限。据上市后用药经验，有先天性畸形的病例报告，包括骨胳、泌尿生殖道、心血管和眼部畸形，以及染色体异常和多发性畸形。这些病例与本品的相关性尚未确定。据妊娠期头三个月内使用本品（多为短期治疗外阴阴道念珠菌病）的流行病学资料，与未使用任何已知致畸药物的对照组相比，本品未显示会增加畸形。
文献显示，在2000年一项前瞻性定群研究中，198例妇女在妊娠初三个月应用了伊曲康唑（服药组），另198例孕妇在孕期未接触任何已知的致畸原（对照组）。二组在孕、产次数，吸烟，饮酒等方面均无显著差异。二组的妊娠结局如下：自然流产（12.6%VS4.0%），选择性流产（7.5%VS0.5%），死胎（1.5%VS1.0%）。服药组中分娩156名活婴，其中5名（3.2%）存在重度畸形；对照组中分娩187名活婴，其中9名（4.8%）存在重度畸形。二组间未见显著差异。
虽然伊曲康唑的不良反应较酮康唑低，但孕妇应用本品的安全性研究尚不充分。妊娠期女性若无特需情况不宜使用。
哺乳期用药
仅有很少量的伊曲康唑分泌到母乳中。因此哺乳期妇女使用本品时应权衡利弊，除非其潜在的获益大于用药可能产生的对哺乳的危害时方可使用本品。有疑虑时，患者应停止哺乳。
药理作用
唑类（氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑）的真正作用位点不在细胞膜，而是细胞内麦角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶。人体内不含14-α-固醇去甲基酶，唑类从抗真菌作用机制上说是安全的，其不良反应与其它因素有关。
毒理研究
伊曲康唑的临床前安全性已经过一系列规范的研究得以证实。
在对小鼠、大鼠、豚鼠和犬进行的急性毒性研究中，已显示本品的安全范围较广。对大鼠和犬进行的亚长期口服毒性研究显示了一些靶器官或组织（肾上腺皮质、肝脏和单核吞噬细胞系统）的存在，在另一些器官中出现了表现为黄色瘤的脂肪代谢性疾病。在高剂量下，对肾上腺皮质的组织学研究显示了网状区和束状区出现伴有细胞肥大的可逆性肿大，有时伴随血管球区变薄。在高剂量下，还可观察到可逆性的肝脏变化：窦状细胞和肝细胞发生空泡样变化。后者的变化表明细胞功能发生障碍，但并未出现肝炎或肝细胞坏死。单核吞噬细胞系统的组织学改变主要为巨噬细胞的蛋白样物质在间质性组织内增加。在长期给药的幼犬中，观察到骨密度降低。在对大鼠进行的三项毒理学研究中，本品可引起骨骼缺陷，包括骨板活动度降低、大骨骼密质区变薄和骨骼脆性增加。
致突变性
伊曲康唑未显示有致突变性。
致癌性
在对大鼠和小鼠的研究中显示，本品不是原发致癌物。但对雄性大鼠，观察到较高的软组织肿瘤发生率，其原因为结缔组织发生非肿瘤性慢性炎症反应，而导致结缔组织胆固醇水平升高和胆固醇蓄积。
生殖毒性
尚无证据表明接受伊曲康唑的治疗对生殖能力有原发影响。在对大鼠和小鼠进行的大剂量研究中，可观察到与剂量相关的母体毒性、胚胎毒性、致畸性。大鼠的畸形包括大块骨缺损，小鼠的畸形包括脑膨出和巨舌症。
药代动力学
餐后立即服用本品，生物利用度最高。口服本品200mg后（4.6±1.3）小时，血药浓度达峰值，其血药浓度为（0.32±0.16）μg/ml。
血浆蛋白结合率为99.8%，全血浓度为血浆浓度的60%，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的药物浓度比相应的血浆浓度高2～3倍。在富含角蛋白的组织中，尤其是皮肤中的浓度比血浆浓度高4倍，而药物清除与表皮再生过程有关。
本品存在于皮脂中，汗液中也少量存在。同时也集中的分布在易于受到真菌感染的部位。开始治疗一周后，在甲角质中就可以测到本品，3个月疗程结束后，其药物浓度仍至少存在6个月时间。
连续用药4周后停药，7日后已测不到药物的血药浓度，但皮肤中药物仍可保持治疗浓度达2～4周。
在阴道组织中治疗浓度持续的时间是200mg，一日一次，治疗3日，可持续2天；200mg，一日两次，治疗1日，则可持续3天。
本品主要在肝脏中代谢，产生大量代谢产物。其中之一是羟基化伊曲康唑，体外研究发现其抗真菌活性与本品相似，生物分析法测得抗真菌药物水平约为高压液相色谱分析本品水平的3倍。
本品血浆中清除呈双相性，终末半衰期为（23.8±4.7）小时。经粪排泄的原型药约为所用剂量的3～18%，经肾排泄的原型药则低于所用药剂量的0.03%，大约35%以代谢物形式在一周内随尿液排泄。