PEG-PE胶束包载内皮抑素（ES）（ES-PEG-PE）在肿瘤治疗中的新发现

在临床试验中，已用重组Angiostatin 和En-dostatin蛋白抑制肿瘤血管来治疗肿瘤,由于它们的半衰期相对较短需反复给药,而且一个病人一天就需要毫克级重组内皮抑素,漫长而高剂量的治疗给生产者和消费者都带来巨额的费用。

利用病毒载体进行抗血管生成基因治疗在小鼠模型上已经显示出有效的抗肿瘤生长效果。尽管病毒载体在体外有高转化率,但其安全性以及毒性限制了它在人体内的广泛应用。

PEG-PE 是在体内可降解的可用于人体的药物载体辅料,具有良好的生物相容性和安全性。由于其临界胶束浓度( CMC)很低( 10*~105 mol.L' ) ,形成的胶束稳定,粒径较小(小于50nm),并具有长循环特性,因而被认为是将药物通过高通透性和高截留性效应( EPR效应)输送到肿瘤部位的、具有广阔发展前途的药物载体。

PEG-PE胶束能有效包载他莫西芬、紫杉醇和地喹氯铵等多种水溶性差的抗肿瘤药物,且显示了较高的肿瘤组织分布率和良好的抗肿瘤效果。与PEG修饰的脂质体相比,PEG-PE胶束因具有相对更小的粒径而能更有效地使药物在肿瘤部位蓄积。

实验简介：

用PEC-PE包裹重组人内皮抑素制备胶束,形成的内皮抑素胶束粒径为48.32nm,Zeta电位为+3.2mV,包封率为75%，体外观察了该胶束对肿瘤细胞的生长的抑制作用，发现包裹内皮抑素的胶束对肿瘤细胞增生增殖有较明显的抑制作用。

之前有研究表明,内皮抑素抑制内皮细胞的增殖作用是内皮细胞特异的,对肿瘤细胞无作用。但后来发现其抑制细胞迁移作用是非内皮细胞特异的,并证实内皮抑素可抑制人舌鳞状细胞癌的增殖和迁移,而且可以直接抑制头颈鳞状癌细胞( HNSCC)的迁移和侵袭。另有研究认为,人内皮抑素具有抑制膀胱癌细胞株EJ的作用,呈现剂量效应关系,并证实能促进EJ凋亡。

在实验中,用内皮抑素胶束作用于鸡胚尿囊膜,结果发现: PEG-PE空胶束组一级和二级血管数与生理盐水组比较无差异,提示PEG-PE胶束作为药物载体对血管新生无明显影响。将内皮抑素

胶束组与空胶束组比较可知,内皮抑素胶束组对血管新生有明显的抑制作用。将内皮抑素用PEG-PE包裹,不改变内皮抑素的生物活性,仍然可通过对血管内皮生长因子介导的信号传导途径、内皮细胞迁移、凋亡及周期等的影响而抑制血管内皮细胞的增殖,最终达到抑制新生血管的形成，而且这种抑制血管形成的作用随内皮抑素含量增高，抑制作用也增强。通过PEG-PE包裹重组人内皮抑素进一步提高了血管抑制作用,为降低它的有效作用浓度或作用次数提供了可能。

结论：将内皮抑素制备为胶束后不仅仍然保留其抑制血管新生的活性,还可以在较低剂量时就显示对肿瘤细胞增殖的抑制作用提示用内皮抑素胶束作为药物载体运送内皮抑素可以提高抑制肿瘤细胞和肿瘤新生血管形成的效果,为降低内皮抑素有效作用剂量或作用次数进行了新的探索研究打下了基础。

实验中相关产物：

mPEG-rhES单聚乙二醇修饰重组人内皮抑素

mPEG-ES单聚乙二醇修饰人内皮抑素

Heparin-PEG-rhES肝素聚乙二醇修饰重组人内皮抑素

Glucose-PEG-rhES葡萄糖聚乙二醇重组人内皮抑素

Trehalose-PEG-rhES 海藻糖聚乙二醇重组人内皮抑素

Mannitol-PEG-rhES  甘露醇聚乙二醇重组人内皮抑素

β-Cyclodextrin-PEG-rhES  β-环糊精聚乙二醇重组人内皮抑素

Sucrose-PEG-rhES   蔗糖聚乙二醇重组人内皮抑素

Poloxamer-PEG-rhES   泊洛萨姆活化聚乙二醇重组人内皮抑素

温馨提示：上述资料仅用于科研，不用于人体。(2021.1.lrx)