实体瘤丨精准医疗，FGFR异常靶向治疗新突破

FGFR全名是成纤维生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor），和大名鼎鼎的EGFR表皮生长因子一样，属于人类基因组里酪氨酸受体激酶（RTKs）家族。人类基因组有4种FGFR受体（各亚型均具有与配体结合的胞外区、跨膜区和受体磷酸化的胞内区的结构特点），12种配体。

当FGFR与配体结合时，会诱导FGFR形成二聚体，并催化自身发生磷酸化，进而激活四个关键的下游信号通路：RAS-RAF-MAPK，PI3K-AKT，信号转导子和转录激活子（STAT）以及磷脂酶Cγ（PLCγ）。由FGFR介导的信号传导通路是正常细胞生长分化所必需的，它们参与新血管生成、细胞增殖和迁移、调节器官发育、伤口愈合等生理过程。然而，当FGFR发生突变或者过表达时，会引起FGFR信号通路的过度激活，并进一步诱发正常细胞癌变。其中，RAS-RAF-MAPK的过度激活可刺激细胞增殖与分化；PI3K-AKT过度激活会使得细胞凋亡受抑制；SATA与促进肿瘤侵袭和转移，增强肿瘤免疫逃逸能力密切相关；PLCγ信号通路则是肿瘤细胞转移调控的重要途径。

RTKs家族相关信号通路及靶向药物[1]

FGFR介导的四个关键信号通路[2]

FGFR通路异常与肿瘤

FGFR变异类型

无配体刺激的野生型FGFR，是正常的FGFR结构。

FGFR常见的变异情况有以下五种[3-4]：

⑴ 由于基因扩增导致FGFR过表达；

⑵ EC区域（胞外结构域）的FGFR突变（SNV与Indel）；

⑶ TK区域（激酶结构域）的FGFR突变（SNV与Indel）；

⑷ FGFR融合I型：FGFRs的TK区域前与另一个基因5’端发生基因融合；

⑸ FGFR融合II型：FGFRs的TK区域后与另一个基因的3’端发生基因融合。

FGFR致癌基因突变类型（左2019,右2016发表）

FGFR突变频率

一项对4853例实体瘤患者的NGS检测结果表明，有7.1%的患者中存在FGFR异常改变，最主要的是基因扩增（约占异常的66%），其次是突变（26%）和重排（8%）。在4853例患者中，FGFR1变化为3.5%，FGFR2为1.5%，FGFR3为2.0%，FGFR4为0.5%。受此影响，最常见的肿瘤类型是尿路上皮肿瘤（32%）[5]。

FGFR基因异常与肿瘤

基于此，科学家们纷纷针对FGFR开发抑制剂，通过靶向目标区域来阻断FGFR介导的信号通路，从而达到抑制肿瘤生长的目的。目前全球已有两款产品获批，开创膀胱癌、胆管癌靶向疗法新时代。

靶向治疗

Erdafitinib-膀胱癌

Erdafitinib（厄达替尼）是强生旗下杨森（Janssen）和 Astex 合作开发的一款 FGFR1-4 酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤活性。2019年4月，FDA加速批准 Balversa (Erdafitinib，厄达替尼) 用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。成为了首款获批针对转移性膀胱癌的靶向药物。

BLC2001研究[6]：一项非对照、多中心、开放标签的2期研究，纳入了有预先规定的FGFR改变（至少有一个FGFR3突变或FGFR2/3融合），且患局部晚期和不可切除或转移性尿路上皮细胞癌的患者。所有患者既往均在至少一个疗程的化疗期间或之后，或者在新辅助化疗或辅助化疗之后12个月内发生疾病进展。本试验允许患者既往接受过免疫治疗。根据期中分析，研究者将连续用药方案的起始剂量设定为 8mg/d（选定方案组），并在药效学指导下，将剂量增至 9mg/d。主要研究终点是 ORR，次要终点包括 PFS、DOR 和 OS。

图1：基线时选定方案组99例患者的人口统计学和临床特征；图2：厄达替尼在选定方案组99例患者中的抗肿瘤活性；图3：各亚组患者接受治疗后的缓解情况；图4：无进展生存期和总生存期。

研究结果：选定方案组共有99例患者接受了中位5个周期的厄达替尼治疗。其中43%既往接受过至少2个疗程的治疗，79%有内脏转移，53%的肌酐清除率低于60 mL/min。厄达替尼治疗后，经证实的缓解率为40%（3%完全缓解，37%部分缓解）。在既往接受过免疫治疗的22例患者中，经证实的缓解率为59%。中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为13.8个月。据报告，有46%的患者发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件，主要通过剂量调整进行处理；13%的患者因不良事件停止治疗。无治疗相关死亡。

pemigatinib-胆管癌

2020年4月，第二款FGFR抑制剂在美国加速获批上市，为Incyte公司开发的泛FGFR抑制剂Pemazyre（pemigatinib，INCB054828），适应症为携带FGFR2基因融合或其它重排类型的经治晚期胆管癌成人患者，它成为全球首款晚期胆管癌靶向疗法。

FIGHT-202研究[7]：是一个开放、单臂二线治疗晚期胆管癌患者的Ⅱ期研究，共纳入146例经过≥1线治疗的晚期胆管癌患者，这些患者既往不能接受过选择性FGFR抑制剂治疗。

分为3个队列：A是FGFR2融合/重排（n=107，98%为肝内胆管癌患者），B是其他FGFR突变（n=20），C是非FGFR突变（n=18），1名患者未定。所有患者均接受Pemigatinib治疗（13.5 mg qd 用2周歇1周）。主要研究终点是评估FGFR2融合或重排患者的客观反应率ORR。

研究结果：A组ORR为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8% ，部分反应率为32.7%，DCR为82%，DOR中位数为7.5个月。而B、C组ORR为0。也就是说pemigatinib只针对FGFR2融合/重排。

2)中位PFS：A组、B组、C组的中位PFS分别为6.9 ，2.1和1.7个月。

3)中位OS：A组、B组、C组的中位OS分别为21.1、6.7和4个月。

安全性：3-4级不良反应发生率为65%，其中最常见不良反应是低磷血症（12%），其余为关节痛（6%），口腔炎（5%），低钠血症（5%），腹痛（5%）和疲劳（5%）。

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肺  癌

在肺癌中，FGFR通路异常多见于肺鳞癌，以FGFR扩增多见。

BGJ398治疗肺鳞癌，DCR为47.6%

BGJ398是针对FGFR1-3的小分子抑制剂。在的Ⅰ期研究，纳入了21例FGFR1扩增的肺鳞癌患者，治疗剂量为100mg/d或更高，21名FGFR1扩增的肺鳞癌患者，17位患者疗效可评价，其中3名患者客观缓解，7名患者疾病稳定，7名患者疾病进展；疾病控制率为58.9%，这项佳绩也在J Clin Oncol杂志上报道。

AZD4547治疗肺鳞癌，疾病控制率为39%

AZD4547是也一种有效的选择性FGFR1-3抑制剂，在肺鳞癌领域也有研究报道。这是一项AZD4547单药治疗肺鳞癌的Ⅰb期国际多中心试验，共有13例可评估疗效的肺鳞癌患者，所有患者均为Ⅳ期肺鳞癌，FISH检测为FGFR1扩增，所有患者均接受过一线化疗后疾病进展。入组患者接受AZD4547治疗，剂量为80mg，每日口服2次，每21天一个周期。

试验结果发现，13例可评估疗效的患者中，1例患者部分缓解（PR, 8%），4例患者病情稳定（SD, 31%），疾病控制率为39%，中位总生存期（OS）为4.9个月。

JNJ-42756493治疗实体瘤（含肺癌）取得初步疗效

该药为泛FGFR靶向药。在I期试验中，共纳入37例患者，在8例有FGFR通路异常的患者中有1例膀胱癌达到PR部分缓解。另外在2李肺癌、1例乳腺及1例软骨肉瘤患者取得了疾病控制SD。

LY2874455在肺癌及胃癌中取得初步疗效

该药也是泛FGFR抑制剂。在Ib期试验中共纳入31例胃癌及27例NSCLC患者。胃癌患者中，出现1例PR及6例SD，NSCLC中出现4例SD。11例患者因不良反应而停药。

参考资料

[1]Ismaili N, Amzerin M, Flechon A. Chemotherapy in advanced bladder cancer: current status and future. J Hematol Oncol. 2011 Sep 9;4:35. doi: 10.1186/1756-8722-4-35.

[2]Turner N, Grose R. Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer. Nat Rev Cancer. 2010 Feb;10(2):116-29. doi: 10.1038/nrc2780.

[3]Katoh M. FGFR inhibitors: Effects on cancer cells, tumor microenvironment and whole-body homeostasis (Review). Int J Mol Med. 2016 Jul;38(1):3-15. doi: 10.3892/ijmm.2016.2620.

[4]Katoh M. Fibroblast growth factor receptors as treatment targets in clinical oncology. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Feb;16(2):105-122. doi: 10.1038/s41571-018-0115-y.

[5]Helsten T, Elkin S, Arthur E, et al. The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing. Clin Cancer Res. 2016 Jan 1;22(1):259-67. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3212.

[6]Loriot Y, Necchi A, Park SH, et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):338-348. doi: 10.1056/NEJMoa1817323.[7]Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):671-684. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30109-1.