市场|007期—分子产品市场分析之癌症基因

分子诊断是以分子生物学理论为基础，利用分子生物学的技术和方法研究人体内源性、外源性生物大分子的存在、结构及表达调控的变化，为疾病的预防、预测、诊断、治疗和转归提供信息和决策依据。统计数据背景如下：数据来源：国家药品监督管理局（NMPA）细分领域：IVD-分子诊断-肿瘤癌症基因统计方式：关键字查询检索统计范围：截至2018.12.1数据申明：1. 数据由人工整理而成，难免存在遗漏疏忽2. 该数据由公开数据整理而成，涉及相关企业，如有不妥，请联系3. 请勿用于其他商业用途截至2018年12月1日，已取得注册证的分子诊断的产品达到726个，年平均增长率40%。

分子诊断主要应用于病原生物、肿瘤癌症、生殖遗传和药物基因方面，肿瘤癌症基因检测产品占整个分子检测产品的15%。

广东、北京、上海、江苏及福建均拥有70种以上的分子产品获得注册，产业发展水平均高于其他省份。

拥有分子诊断产品的企业达到116家，其中位于北京、上海及广东的分子企业超过50%。

肿瘤基因检测产品市场分析与肿瘤癌症基因检测相关的分子检测试剂产品总数为114种，较2017年6月增长37%。

从检测技术方面来看，以PCR-荧光法为平台的产品达到59%，由此可见荧光定量PCR技术在肿瘤癌症基因检测领域依旧为主流方法学。

肿瘤癌症基因检测产品主要集中在肠癌、结直肠癌、大肠癌和肺癌、非小细胞肺癌及乳腺癌方面，占比超过70%。

从检测位点方面来看，KRAS基因和EGFR基因检测产品最多，其次为BRAF产品。

癌症基因检测试剂产品企业注册证情况：公司名称相关注册证数量厦门艾德生物医药科技股份有限公司16北京金菩嘉医疗科技有限公司10益善生物技术股份有限公司8北京鑫诺美迪基因检测技术有限公司7武汉友芝友医疗科技股份有限公司7广州安必平医药科技股份有限公司6北京雅康博生物科技有限公司5中山大学达安基因股份有限公司5上海透景生命科技股份有限公司4广州和实生物技术有限公司2广州好芝生物科技有限公司3上海源奇生物医药科技有限公司3无锡锐奇基因生物科技有限公司4无锡市申瑞生物制品有限公司3武汉海吉力生物科技有限公司3北京泛生子基因科技有限公司2北京华大吉比爱生物技术有限公司2江苏默乐生物科技股份有限公司2江苏为真生物医药技术股份有限公司2苏州工业园区为真生物医药科技有限公司2武汉康录生物技术股份有限公司2珠海赛乐奇生物技术股份有限公司3博尔诚（北京）科技有限公司1格诺思博生物科技南通有限公司1基因科技（上海）股份有限公司1基因科技（上海）有限公司1江苏命码生物科技有限公司1骏实生物科技（上海）有限公司1深圳市晋百慧生物有限公司1苏州达麦迪生物医学科技有限公司1长沙三济生物科技有限公司1浙江今复康生物科技有限公司1广州燃石医学检验所有限公司1天津诺禾致源生物信息科技有限公司1南京世和医疗器械有限公司1肿瘤癌症相关基因位点：1KRASK-RAS基因是公认的癌基因，参与EGFR信号传导过程。2008年6月ASCO年会发布了临床研究结果，即K-RAS突变型患者并不能从抗EGFR治疗中获益,而K-RAS野生型患者就很有可能从这类药物治疗中获益。10月,K-RAS基因突变检测被写入最新版(2008年第3版)《美国国立癌症综合网络(NCCN)结直肠癌临床实践指南》。该指南明确指出，一是所有转移性结直肠癌患者都应检测K-RAS基因状态,二是只有K-RAS野生型患者才建议接受EGFR抑制剂（如西妥昔单抗和帕尼单抗）治疗。另外，《09年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》明确指出：当K-RAS基因如果发生了突变，则不建议病人使用Tarceva（Tarceva/Tarceva/Erlotinib）进行分子靶向治疗。2EGFR表皮生长因子受体（EGFR）是原癌基因C-erbB-1的表达产物，是一种跨膜蛋白，是表皮生长因子受体家族第1个成员。表皮生长因子受体EGFR基因位于第7号染色体短臂上，有28个外显子。其中EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18～21外显子，其中19和21号外显子突变更为重要，尤其是19外显子突变阳性，预示服用分子靶向药疗效较好。3BRAFBRAF基因是参与细胞增殖的重要信号传递者。细胞表面存在众多信号接收器（受体分子），信号接收器接收到信号以后，会传递给细胞内的信号传递者，依次传递下去，形成一条信号通路，通过信号通路来指导细胞的各种生理活动，如生长、分裂、死亡等。BRAF基因在EGFR信号通路中担任细胞内部的第二个信号传递者。如果BRAF基因发生突变，这条信号通路就会进入自我持续活化状态，造成细胞持续生长和增殖，并导致作用于EGFR的药物失效。BRAF突变在黑色素瘤中达到了50%左右，所以，对黑色素瘤患者已经开发出了作用于突变BRAF的药物。NCCN等权威指南明确指出：黑色素瘤患者接受威罗菲尼等药物之前需进行BRAF基因突变检测。4ALKALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）。随后，在发现非小细胞肺癌中有ALK基因重排之前，在弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）中分别发现了有多种类型的ALK基因重排，至此证明ALK是强力致癌驱动基因。EML4-ALK融合出现在大约3-5%的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的ALK检测方法的不同而有所差别。非小细胞肺癌中唯一驱动突变.5HER-2人表皮生长因子受体-2（HER2）在20世纪80年代被三个研究小组独立发现的，是迄今为止被研究的比较透彻的乳腺癌基因之一。HER2基因是临床治疗监测的预后指标，也是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。血清HER2与乳腺癌患者的肿瘤负荷、组织学HER2、淋巴结状况均有一定关联，并可能是一个独立的预后因素，对化疗或内分泌治疗疗效产生一定影响。6PIK3CAPIK3CA的突变约4/5发生在螺旋区(exon9)和激酶区(exon20)这两个热点区域。其突变不仅可以减少细胞的凋亡还可以促进肿瘤的浸润、提高其下游激酶PI3Ks的活性。关于PIK3CA突变这两个热点区的研究发现，激酶区和螺旋区的突变可能通过不同的机制引起酶功能性的改变。不同区域的突变，分别通过与PI3Ks的调节亚单位p85和RAS—GTP相互作用的不同机制导致PI3Ks的活化.7ROS1ROS1 基因最初是在鸟肉瘤病毒(UR2)发现的具有独特致癌作用的基因序列。而人类ROS1基因定位于6q21染色体，属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因，由胞内酪氨酸激酶活性区、跨膜区及胞外区3 部分组成，编码具有酪氨酸激酶活性的嵌合蛋白。ROS1基因发生重排时丢失细胞外区域，保留跨膜区和胞内酪氨酸激酶区域，重排位点主要发生在ROS1 基因的32~36 外显子。在NSCLC中ROS1 基因主要与SLC34A2、CD74 发生融合，并持续激活ROS1 酪氨酸激酶区及下游JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MAPK等信号通路，进而引起肿瘤的发生。8NRASNRAS基因获得常见于黑色素瘤患者并且提示预后不良。包含NRAS基因获得的黑色素瘤细胞及患者来源移植瘤(PDX)模型对MEK抑制剂Binimetinib敏感，提示NRAS基因获得可能是黑色素瘤新的治疗靶点。9TOP2ATOP2A基因扩增的乳腺癌可能是HER2阳性乳腺癌中的一个亚型，TOP2A扩增的乳腺癌对含蒽环类方案化疗更敏感。对HER2阳性同时TOP2A基因扩增的乳腺癌患者，采用以蒽环类药物为基础的新辅助化疗有可能改善预后。10miRNAMicroRNA (miRNA) 是一类由内源基因编码的长度约为22 个核苷酸的非编码单链RNA分子，它们在动植物中参与转录后基因表达调控。可以通过几个miRNAs的组合来精细调控某个基因的表达。据推测，miRNA调节着人类三分之一的基因。到目前为止，在动植物以及病毒中已经发现有28645个miRNA 分子(Release 21: June 2014) 。大多数miRNA 基因以单拷贝、多拷贝或基因簇(cluster) 的形式存在于基因组中。11BCR-ABL慢性粒细胞白血病（Chronic Myelogenous Leukemia,CML）是一种发生于造血干细胞的血液系统恶性克隆增生性疾病。在受累的细胞系中可找到Ph标记染色体或（和）bcr/abl基因重排。12UGT1A1基因功能 UGT1A1 基因编码尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，是一种对许多内源性和外源性物质进行解毒，加强其排泄的重要酶类。UGT1A1基因多态性与伊立替康毒性研究 研究表明，UGT1A1 基因的遗传多态性对减轻药物的毒副作用有重要的临床意义。因此，在2005年，美国FDA 就已经要求在伊立替康药品标签上加入警示，建议患者在使用伊立替康前先检测是否带有UGT1A1*28 突变。13Septin9Septin9基因在结直肠癌发生中起抑癌基因作用已有研究证实，Septin9 基因参与染色体分离、DNA修复、细胞质分裂、膜动力学、囊泡运输、胞吐作用、细胞迁徙及凋亡等细胞生理活动。Septin9基因甲基化会抑制该基因正常表达，使其抑癌功能丧失,并最终导致细胞分裂和癌变.14PML-RARa15号染色体上的PML基因易位到17号染色体上的RARa基因上形成PML-RARa融合基因，约90％以上的APL患者中可检测到此融合基因，可作为APL诊断依据、疗效评价，以及监测白血病微小残留状态的分子指标。15IDH170%-80%的弥漫性星形细胞瘤存在IDH1突变型，其中约90%为IDH1-R132H突变型星形细胞瘤。IDH1突变型在胶质瘤的发生发展中起重要的作用；因而IDH1突变型抑制剂在临床上有良好的应用前景。德国海德堡大学神经病理系的Stefan Pusch等在三百万种化合物筛选得一种名为BAY 1436032的化合物，可以有效抑制IDH1 -R132H突变型星形细胞瘤。结果发表在2017年1月的《Acta Neuropathol》在线。16chr.3/7/17/9膀胱尿路上皮癌患者染色体3、7、17号和9号染色体短臂2区1带(9p21)位点容易发生的突变位点。17hTERT人端粒酶蛋白质部分的催化亚基编码基因被克隆鉴定，命名为hTERT（human Telomerase Reverse Transcriptase）基因。该基因含有一个端粒酶特异基序（Telomerase-specific motif），翻译48个氨基酸的蛋白质序列。hTR和hTERT基因的对照表达研究显示，hTR基因可在增殖力强制胎儿细胞——非永生化的（mortal）细胞中表达，而hTERT基因仅在肿瘤细胞——永生化的（Immortal）细胞中表达。因此，hTERT基因更显示出肿瘤特异的诊断和治疗潜在应用价值。18SHOX2肺癌是中国发病率首位的癌症，虽然组织学活检和细胞学检测可以确诊肺癌，但其检出时病情多已处于较晚期，且检出率并不理想。SHOX2基因又称为OG12、SHOT或者OG12X基因，属于SHOX家族，SHOX2基因主要在人类胚胎的肢芽、鳃弓、鼻突、心脏、中枢神经系统和生殖结节表达。19RASSF1ARASSF1基因位于染色体3p21.3,其转录本RASSF1A已被确认为一种候选肿瘤抑制基因,在多种实体肿瘤中表达异常,参与细胞周期和细胞凋亡的调控,并抑制细胞生长。20CSP17乳腺癌原癌基因（HER-2）的状态与乳腺癌患者预后及应用靶向治疗药物密切相关。应用荧光原位杂交（FISH）技术能很好的反应HER-2基因扩增状态，但在检测的过程中常出现17号染色体（CSP17）多体性。21AML1-ETOt（8;21）（q22;q22）使21号染色体上的AML1基因与8号染色体上的ETO基因发生融合,形成AML1/ETO融合基因,产生一种嵌合蛋白,作为主要的抑制物改变了正常AML1-CBF（核结合因子）B这种与造血干细胞分化有关的转录复合物的生理功能,导致白血病的发生。急性髓细胞白血病（AML）部分成熟型的M2b亚型是我国学者于50年代末提出的,具有髓外浸润率高、治疗反应好、完全缓解率高、缓解期长等特点,其特异性遗传标志为8号与21号染色体的长臂在二区二带断裂并相互移位[t（8;21）（q22;q22）],AML1基因重排可作为诊断本病的分子标志。22ERG美国卫生科学统一服务大学前列腺疾病研究中心的Shiv Srivastava领导的一个研究组发现EST相关基因（ERG）基因是前列腺癌细胞中一种常发生过表达的原癌基因。Gyorgy Petrovics等人的报告表明ERG的表达在大量前列腺癌细胞中发生了变化。这项研究的结果公布在2005年5月26日的Oncogene杂志上。通过使用激光从恶性和良性前列腺组织捕获微分前列腺上皮细胞以及使用基因芯片，研究人员确定出ERG是首个常在前列腺癌初期发生过表达的原癌基因。23TMPRSS2TMPRSS基本结构类似，C端蛋白酶结构域在胞外，N端位于胞内 ,还拥有单跨膜结构域 ,差异之处在于主干区。TMPRSS具有多种重要生理功能 ,功能异常可造成耳聋、 癌症、 贫血和高血压等多种疾病。24ETV1、ETV4ETS家族是最大的信号依赖转录调控因子家族之一,其过度表达和许多人类肿瘤发生有关,近年来已成为各国学者关注的重点。ETS变异体1(ETV1,ER81)是ETS家族成员之一。已有研究表明,ETV1在乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、尤文氏瘤中过度表达,参与肿瘤的形成和发展。国外已有研究发现,ETV1在胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)细胞中存在普遍高表达25TERC位于3号染色体长臂上的人类染色体末端酶基因（h-TERC）可通过染色体的扩增参与到宫颈癌病变发展中。265/7/8/20/Y缺失5/7/8/20/Y染色体数目及缺失常见于骨髓增生异常综合征(MDS)患者骨髓细胞中-5, del(5)(q33)，del(5)(q31)，-7, del(7)(q31)，+8，del(20)(q12)，-Y细胞遗传学异常。END

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