萎缩性胃炎、肠化、异型增生、上皮内瘤变——离胃癌只有一步之遥吗？如何阻断其进程？
导语：
从胃炎到胃癌，中间经历的过程可以大致概括如下：
我们可以看到异型增生的下一步就是胃癌，那么如何理解异型增生与胃癌的关系呢？
又有哪些方法才能阻断其进程呢？
一、什么是肠上皮化生？
肠上皮化生指的是正常的胃粘膜上皮被肠粘膜上皮所取代，原本正常的胃粘膜组织中出现了小肠或者大肠的粘膜上皮细胞。
胃黏膜细胞受到比较严重的损伤后，在修复过程中胃黏膜上皮结构出现了一定改变，越长越像邻居家肠黏膜的样子了。
请看下图，胃镜及活检病理的图片：
A．慢性浅表性胃炎(生理性);
B，慢性浅表性胃炎(幽门螺杆菌阳性)；
C，慢性萎缩性胃炎；
D，肠上皮化生。
胃粘膜上皮一般每7天更新一次，上皮中存在干细胞，干细胞具有多向分化的潜能，能够分化成熟产生胃粘膜上皮细胞。肠上皮化生常常合并有慢性萎缩性胃炎，在慢性炎症的刺激之下，干细胞分化异常，分化成了肠上皮细胞。
二、什么是异型增生？
异型增生，又称不典型增生，非典型增生。
常常是通过胃镜观察并取活组织做病理学切片而诊断的。由于与各种慢性胃病关系密切，所以患者常可见到报告单上写有轻度、中度或重度异型增生的诊断。轻、中、重度为其分级，多发生于一部分中、重度的萎缩性胃炎的患者。
有学者提出，当异型增生上皮形成扁平病变，应用术语胃上皮异型增生；
当异型增生上皮形成隆起性病变则称之为“腺瘤”；
内镜下病变与周围正常胃黏膜无明显区别，组织学表现为异型增生上皮，也应用术语胃上皮异型增生。
近年来的研究对异型增生进行了进一步分类，按照组织来源可分为：
腺瘤型异型增生：来源于肠型上皮，起于粘膜浅层，癌变后为高分化腺癌；
隐窝型异型增生：起源于隐窝，癌变后为中分化或高分化腺癌；
再生型异型增生：见于粘膜缺损部的再生上皮，癌变后为低分化或未分化腺癌。
异型增生是一动态过程，可以由轻度向重度发展，但也可以保持不变或逆转，而重度异型增生则不易逆转，可以发展成胃癌。因此，对重度异型增生应予及早处理。
三、什么是上皮内瘤变？
上皮内瘤变和异型增生是同义词；是指基底膜以上上皮的一种非浸润性肿瘤性改变，属于癌前病变，形态上表现为结构和细胞学的异常。病变具有基因的克隆性转变，容易发展为浸润和转移。
它的正确涵义是强调这种癌前病变的本质是上皮内肿瘤的形成。
而这种上皮内肿瘤的形成包含了二重意义：
一不是癌，
二是肿瘤形成还是一个过程，故称为“瘤变”而不是肿瘤。
“上皮内瘤变”与“异型增生”是同义词，涵义是相同的。
原来的轻度和中度异型增生归属低级别上皮内瘤变，重度异型增生则属高级别上皮内瘤变。
高级别上皮内瘤变与重度异型增生、原位癌、 局灶癌、 黏膜内癌、 还有其他癌疑、 癌变趋势等等都是一回事，应该只有一个名词，就是高级别上皮内瘤变。
简而言之，对于上皮内瘤变，不论是低级别或高级别，只须经内镜完整摘除或局部切除就已足够。
遇到上皮内瘤变，既不要害怕，忧心忡忡；也不要大意，置之不理。定期复查，择期治疗，在上皮内瘤变的阶段是可以治愈的。
胃低级别上皮内瘤变胃镜图片
三、肠化生/异型增生显著增加胃癌风险
研究证实，肠化生分型对胃癌的预测具有积极意义，不完全型肠化生进展为异型增生的可能性更高，其中，III型肠化生人群的胃癌发生率显著高于I型。Meta分析提示，大肠型肠化生与胃癌发生风险的相关性高于小肠型化生。
慢性萎缩性胃炎伴异型增生为目前公认的胃癌癌前病变。胃黏膜异型增生患者的胃癌发生风险显著增加。一项针对胃黏膜异型增生患者进行的为期9年的连续内镜随访研究发现：
轻度异型增生患者癌变率为2.27%，
重度异型增生患癌变率25.0%，
中度介于两者之间，三者间差异有统计学意义。
荷兰一项针对首次诊断为胃癌前病变（包括萎缩、肠化生和异型增生）患者进行的大规模队列研究显示：
轻、中度异型增生和重度异型增生患者5年内胃癌年发病率分别为0.6%和6%，且癌前病变严重程度与患者预后相关。
轻度异型增生癌变的相对危险度为1.97，
中度和重度异型增生癌变的相对危险度分别高达正常人群的26倍和132倍。
高级别异型增生患者不加干预最终有67%发展为浸润性癌而死亡。
因此对于不典型增生我们应该要特别重视：
1、对轻度不典型增生，要积极治疗；
2、中度不典型增生需要定期复查；
3、重度不典型增生需要严密观察，如近期复查不能排除癌变或可疑癌变，或与腺癌鉴别有困难时，可作预防性胃大部切除，术后标本再作进一步检查，这是早期发现胃癌的有效途径之一。
四、 胃黏膜肠化生/异型增生的诱发因素
胃黏膜肠化生/异型增生的发生发展是一个多因素参与的复杂过程，常与Hp感染、胆汁反流等多种因素相关，消除病因以预防异型增生的发生发展是胃癌前病变重要的干预手段。
1. 幽门螺杆菌（HP）感染
Hp感染是胃黏膜肠化生的主要病因之一。在胃癌的形成过程中，Hp感染是萎缩性胃炎向更高级癌前病变转化和继续发展的重要促进因素，并且在整个胃癌癌前病变的发展过程中均有促进作用。
国内某胃癌高发区研究显示，轻、中、重度肠化生及无肠化生组患者Hp感染率分别为80.52%、76.56%、67.74%、55.87%，轻、中度肠化生的发生与Hp感染密切相关。
Hp感染与胃黏膜异型增生也有直接相关。
上图 Hp感染时异型增生发生率
2. 胆汁反流
胆汁对胃黏膜具有较强的损害作用，长期胆汁反流改变了胃黏膜的局部微环境，形成类似于肠道的微环境，可能通过启动无颗粒细胞Cdx2基因的表达，诱导胃黏膜肠化生。
胆汁反流还可促进腺胃柱状上皮和前胃鳞状上皮增生，并逐渐加重，进而促进胃癌发生。
促动力药可促进胃肠蠕动，防止胆汁反流，胃黏膜保护剂可减轻胆汁对胃黏膜的损害并可促进胃黏膜修复，进而改善胃黏膜组织学。
3. 其他因素
维生素C缺乏、吸烟、超重等也被视为肠化生的发病因素。胃腺体萎缩、Hp长期定植引起的胃酸减少，以及具有损伤DNA作用的亚硝酸盐, 也被发现参与肠化生的发病。此外，肠化生发病率随年龄增长而升高，年龄大于50岁是肠化生发生的独立危险因子。
五、如何应对肠化生/异型增生？
1. 根除Hp
根除Hp感染可减轻、控制或延缓胃黏膜萎缩及肠化生，逆转胃黏膜异型增生。一项日本的研究报道，根除Hp后肠化生逆转的病例数显著高于进展数。
山东进行的一项大规模研究，根除Hp后随访5年，与Hp持续感染组相比，Hp根除组患者肠化生发展者显著减少。
另一项为期4年的前瞻性研究表明，根除Hp可显著改善胃黏膜萎缩，但对胃窦处肠化生无显著改变。
2.对症治疗
①以上腹痛和上腹烧灼感等症状为主的患者，可根据病情或症状严重程度选用胃黏膜保护药、抗酸药和抑酸药。胃黏膜保护药包括硫糖铝、铝碳酸镁、吉法酯、替普瑞酮、瑞巴派特等。其中硫糖铝和铝碳酸镁可以结合胆汁酸，可用于伴有胆汁反流的慢性胃炎。抗酸药包括复方氢氧化铝、磷酸铝等，抑酸药主要包括奥美拉唑、泮托拉唑等拉唑类和法莫替丁、雷尼替丁等替丁类，可根据病情或症状严重程度选用。
②以上腹饱胀、嗳气、早饱、恶心等为主要表现时，可选择促动力药物如多潘立酮、莫沙必利、伊托必利等。
③与进食相关的中上腹部饱胀、纳差等可应用消化酶，如复方消化酶、复方阿嗪米特肠溶片、米曲菌胰酶片等。消化酶联合促动力药效果更为明显。
④伴焦虑、抑郁等精神心理因素、常规治疗无效和疗效差的患者可给予抗抑郁药物或抗焦虑药物。
3. 补充抗氧化剂／维生素
维生素C、维生素E等具有较强的抗氧化作用，可能通过保护DNA氧化损伤和减少潜在的基因突变发挥抗癌作用，补充维生素C可使肠化生轻度改善。
长期补充抗氧化剂，如某些维生素、胡萝卜素、茶多酚、硒等对预防和阻止胃黏膜异型增生的进展也具有一定作用。
近年来，叶酸被报道可用于慢性萎缩性胃炎的治疗和改善胃黏膜组织学病变。
4. COX-2抑制剂治疗
在异型增生、肠化生等胃癌前病变中，COX-2的表达显著增加，且非甾体抗炎药的摄入与胃癌发生率呈负相关。多项动物实验证实，COX-2抑制剂可有效抑制胃黏膜异型增生的发生及发展，COX-2抑制剂可能是治疗胃癌前病变的新途径。
5. 中成药治疗
2017年《中国慢性胃炎共识意见》提出，摩罗丹等多个中成药可能有助于改善胃黏膜病理状况。研究表明，慢性萎缩性胃炎患者接受摩罗丹治疗6个月，内镜检查所示胃黏膜病理消退率（包括萎缩、肠化和异型增生）显著高于接受维生素E和叶酸联合治疗的患者。
此外，胃复春片也有相似报道。
上图：胃黏膜病理消退率
中草药辨证施治也有不少报道有治愈和逆转萎缩伴肠化甚至轻度不典型增生的病例，但不被大多数西医所承认。
6. 内镜治疗
内镜治疗是逆转甚至根除胃黏膜异型增生的有效手段。是否行内镜治疗要根据病程长短、是否有病灶、病灶部位、特征、药物治疗后病灶是否变化、年龄等多种因素综合考虑。
一般认为轻、中度异型增生可以观察、服药等内科治疗为主，重度异型增生可进行内镜治疗。由于内镜治疗对于广泛散在的胃内病变意义有限，且无法改变胃内的病理环境，因此内镜治疗的同时应配合抗Hp感染、保护胃黏膜等措施改善胃内微环境，促进再生的胃黏膜恢复正常，并防止复发。
六、监测与随访
由于慢性萎缩性胃炎伴肠化生/异型增生存在一定的癌变风险，规范、科学的疾病监测对于胃癌的预防具有重要意义。
定期内镜及病理复查是目前胃癌癌前病变监测的主要方法。
监测方案应遵循个体化原则，可由医生根据患者病变程度等情况综合评估后制定。
①不伴有肠化生或上皮内瘤变的患者，遵医嘱（通常于2-3年后）进行胃镜检查；
②有中、重度萎缩并伴有肠化生的患者需1年左右进行1次胃镜检查；
③伴有低级别上皮内瘤变并证明此标本并非来于癌旁者，6个月左右随访1次；
④发现高级别上皮内瘤变需立即确认，证实后行胃镜下治疗或手术治疗。
综上，胃黏膜肠化生/异型增生的干预及监测对胃癌的预防有重要意义。
目前关于化学药物逆转肠化生/异型增生的研究结果尚无定论，中成药、中草药逆转肠化生和异型增生方面的疗效逐渐凸显优势。
参考文献（略）