三氟尿苷/ Tipiracil——复发,转移性胃和胃食管连接腺癌的救星

2019年2月22日,美国食品和药物管理局批准了三氟尿嘧啶/ tipiracil片剂(LONSURF,Taiho Pharmaceutical Co.,Ltd。) - 三氟尿苷(一种核苷代谢抑制剂)和tipiracil(一种胸苷磷酸化酶抑制剂)的固定组合 - 用于成人患者转移性胃或胃食管连接(GEJ)腺癌,先前用至少两种化学疗法治疗,包括氟嘧啶,铂,紫杉烷或伊立替康,以及合适的HER2 / neu靶向治疗。

支持功效数据

批准基于TAGS(NCT02500043),这是一项国际性,随机,双盲,安慰剂对照试验,对507例转移性胃癌或GEJ腺癌患者进行了至少两次化疗前的治疗。患者按2:1随机分组接受Lonsurf(n = 337)35 mg每平方米每日两次,每次28天,每天28至8天,最佳支持治疗(BSC)或匹配安慰剂(n = 170) )与BSC直至疾病进展或不可接受的毒性。

患者的中位年龄为63岁; 73%是男性; 70%为白人,16%为亚洲人; 38%的东部肿瘤协作组的表现状态为0; 71%患有胃肿瘤,29%患有胃食管连接肿瘤,2名患者患有胃/胃食管连接肿瘤。所有患者均接受铂类化疗,99%接受氟嘧啶治疗,91%接受紫杉烷治疗,55%接受伊立替康治疗,33%接受ramucirumab治疗。

HER2状态为阴性62%,阳性19%,20%患者未知。在94例HER2阳性肿瘤患者中,89%接受了抗HER2治疗。

三氟尿嘧啶/ tipiracil组的中位总生存期为5.7个月,安慰剂组为3.6个月(风险比[HR] = 0.69,P = .0006)。无进展生存事件发生率为85%对92%的患者(HR = 0.56,P <.0001)。

如何运作

该试剂由基于胸苷的核苷类似物三氟尿苷和胸苷磷酸化酶抑制剂tipiracil组成。Tipiracil通过胸苷磷酸化酶抑制其代谢来增加三氟尿嘧啶的暴露。

摄入癌细胞后,将三氟尿苷掺入DNA中,干扰DNA合成并抑制细胞增殖。三氟尿苷/ tipiracil对小鼠中的KRAS野生型和突变型结肠直肠癌异种移植物显示出抗肿瘤活性。

如何使用

应在每个周期的第15天之前和之后获得完整的血细胞计数。在绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1,500每立方毫米或发热性中性粒细胞减少症得到解决之前,不应开始治疗周期; 血小板≥75,000每立方毫米 ; 并且3级或4级非血液学不良反应被分解为0级或1级。

在治疗周期内,应保留以下治疗:ANC <500 每立方毫米或发热性中性粒细胞减少症; 血小板<50,000每立方毫米 ; 3级或4级非血液学不良反应。恢复后,如果发生:发热性中性粒细胞减少症,单纯性4级中性粒细胞减少症(已恢复至≥1,500每立方毫米)或血小板减少症(已恢复至≥75,000每立方毫米))导致下一个周期开始延迟超过1周,可以在从先前剂量水平减少5mg每平方米后恢复治疗。

安全概况

最常见的不良事件或在三氟尿苷/ tipiracil的临床试验中观察到的实验室异常(≥10%)已经贫血,粒细胞减少,疲劳/虚弱,恶心,血小板减少,食欲降低,腹泻,呕吐,发热。

在TAGS试验中,与安慰剂组相比,接受三氟尿嘧啶/ tipiracil发生率高于安慰剂组的患者中任何等级(≥10%发生率)的最常见不良事件或实验室异常是中性粒细胞减少症(66%vs 4%),贫血症(63 %vs 38%),恶心(37%vs 32%),食欲下降(34%vs 31%),血小板减少症(34%vs 9%),呕吐(25%vs 20%)和腹泻(23%vs 14 %)。任何等级的感染发生率分别为23%和16%。

三氟尿嘧啶 - tipiracil组最常见的3级或4级不良事件包括中性粒细胞减少(38%vs 0%),贫血(19%vs 7%),食欲减退(9%vs 7%)和血小板减少症(6%vs 0%)。肺栓塞发生率为3.1%,而1.8%的患者发生肺栓塞。不良事件导致11%的患者减少三氟尿嘧啶/ tipiracil剂量(最常见的原因是中性粒细胞减少,贫血,发热性中性粒细胞减少和腹泻),停药率为13%。

据报道,在亚洲的临床研究和临床实践环境中,大约7,000名接触三氟尿嘧啶/ tipiracil的患者中有15名患者(0.2%)发生间质性肺病,其中包括3名致命病例。

三氟尿苷/ tipiracil带有严重骨髓抑制和胚胎毒性的警告/预防措施。应建议患者在三氟尿嘧啶/ tipiracil治疗期间不要进行母乳喂养。

参考资料
[1]www.ascopost.com/issues/july-10-2019/trifluridinetipiracil-in-recurrent-metastatic-gastric-and-gej-adenocarcinoma/
[2]www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-lonsurf-recurrent-metastatic-gastric-and-gastroesophageal-junction-adenocarcinoma

(0)

相关推荐