波士顿科学、恒瑞布局的肿瘤介入市场，药械结合如何杀出蓝海 / 开普饭

波士顿科学、恒瑞医药分别是全球医疗器械、药物领域的佼佼者，它们对于全球肿瘤疗法风向有着敏锐的感知。近年，肿瘤栓塞微球赛道同时获得了这两大一线企业的共同青睐。

2019年，波士顿科学42亿美元完成对介入医学BTG的收购，在国内上市了载药小粒径微球；恒瑞医药推出了Callisphere聚乙烯醇栓塞微球，这一单品2019年营收超过6亿元。

看好肿瘤栓塞微球的一线企业不止波士顿科学和恒瑞，2018年，鼎晖投资曾联合远大医药以19亿澳元收购澳大利亚生产肝癌血管介入治疗微球的企业Sirtex。2019年，瓦里安也曾收购栓塞治疗企业杭州艾力康医药科技（Alicon）。国内开发介入栓塞微球的科睿驰在2020年12月完成高瓴与元生共同领投的数亿元C轮融资。

肿瘤栓塞微球有何魅力

频频吸引药、械领域巨头押注？

肿瘤介入栓塞治疗是肿瘤介入治疗三大细分领域之一，其他两大领域分别是消融治疗和放射治疗。介入栓塞微球作为一种药械组合产品，其较高的研发壁垒让市场参与者并不多，而全球主要市场治疗需求都尚未得到满足，可以说是一片蓝海市场。

介入栓塞治疗如何扼杀肿瘤？这个蓝海市场玩家有哪些？未来肿瘤介入治疗市场主要的增长动力在哪些方面？动脉网对这一领域进行了梳理。

肝癌先行的栓塞介入术式被广泛验证，市场潜力巨大

肿瘤介入栓塞治疗的原理比较“生猛”：通过栓塞材料堵塞肿瘤的供血血管，引起肿瘤组织的缺血坏死。在原发性肝癌的治疗中，肿瘤介入栓塞治疗有着无法撼动的地位。除了“堵死肿瘤”外，介入栓塞微球还可以使用抗癌药物或药物联合微粒、微球进行栓塞可起到化疗性栓塞的作用，实现“双管齐下”的治疗效果

肝动脉化疗栓塞术(TACE)是中晚期肝癌的首选一线治疗方法，该技术诞生30 年来不断的完善和提高，已在全球得到广泛应用。

在TACE手术中，医生将微导管插入肿瘤供血靶动脉后，以适当的速度注入适量的栓塞剂，使靶动脉闭塞，从而引起肿瘤组织的缺血坏死。

TACE技术经过了30多年的发展，已经发展出①传统肝动脉化疗栓塞术（c-TACE）；②载药微球介入术（D-TACE）③经导管动脉放疗栓塞术（TARE）三大主要技术。

c-TACE是常规的经导管动脉栓塞，采用的栓塞材料主要为超液化碘油、明胶海绵颗粒、PVA颗粒、空白微球。通常将一种或者几种具有细胞毒性的药物（包括多柔比星和表柔比星）与碘油混合，随后使用栓塞剂堵死肿瘤供血动脉，治疗肿瘤的原理主要是通过堵死肿瘤供血动脉，达到诱导肿瘤缺血坏死的效果。

c-TACE由日本Yamada教授在十余年的肝癌血管造影和化疗灌注中发现，造影和化疗灌注有时会造成肝动脉意外栓塞，导致肿瘤血供中断或减少，随后肿瘤发生坏死、缩小，但是患者并未发生任何并发症或不良反应。

距离1978年被发明以来，c-TACE已经诞生超过40年，这一疗法也存在诸多短板。

c-TACE在治疗时，需要将碘油混合乳化进行栓塞，在应用明胶海绵颗粒、PVA颗粒作为栓塞剂的场景中，无法达到精准栓塞，以及由于医生操作的个体差异，会使c-TACE具有不可复制性和高度的可变性，导致c-TACE栓塞不均一、无法量化。随着空白微球作为新一代栓塞材料的应用，可实现对于靶血管的精准栓塞，进而达到c-TACE精准化、均一化。

如同冠脉支架从最初的裸支架发展为药物洗脱支架，在TACE领域，除了传统的c-TACE，也诞生了药物洗脱微球栓塞（D-TACE）。

D-TACE和传统的c-TACE最大的不同在于栓塞材料的不同。D-TACE的栓塞材料是能够吸附、携带化疗药物的载药微球。和c-TACE的治疗方式不同，D-TACE在杀死癌细胞时拥有双重功能，一方面可以栓塞肝脏肿瘤供血动脉，另一方面可以让化疗药物更长时间更高浓度精准作用于肿瘤内部，在临床上实现1+1>2的效果。

科睿驰创始人车海波向动脉网解释到：“我们可以简单地把D-TACE理解为用载药微球把化疗药物精准输送到肿瘤附近，实现精准的局部给药，药物可以持久持续地缓释作用于肿瘤，因载药微球具有长时间、缓慢释放药物特性，因此全身血药浓度较低，毒副作用更小，患者的收益更高。这也是肿瘤精准靶向治疗趋势的具体表现。”

从卫生经济学上看，D-TACE也能为患者降低负担。由于肝癌的复发和转移较多，应用c-TACE，在患者的治疗周期中，平均要进行3-4次治疗，单次治疗费用约为2.5万元。D-TACE毒副作用小、耐受性好、治疗更精准，虽然D-TACE的单次治疗需要约4.5万元，但治疗次数少于c-TACE，平均只需要1-2次治疗。

但现有的D-TACE载药种类有限，对于肝癌之外的其他病种，例如肺癌，需要开发广谱载药的微球产品。

近年来，TACE领域还出现了第三种经导管动脉放疗栓塞术（TARE）。D-TACE是在肿瘤附近进行精准化疗，而TARE则是肿瘤附近进行精准放疗。

TARE和TACE一样都是经导管由肝动脉注入，但TARE的介入材料是包裹了金属同位素的微球，其植入方式同D-TACE一样，在放射微球精准植入到肿瘤附近后，释放短距离且大剂量β射线杀伤肿瘤细胞。但TARE的放射源是放射性粒子，具有半衰期，对于建设、运输、储存以及手术的要求高，目前还尚无产品在国内上市。

波士顿科学在这一领域推出了TheraSphereY-90放射粒子；远大医药有收购Sirtex而来的SIR-Spheres 钇[90Y]树脂微球。

药械结合的高壁垒市场，全球多家企业看好

肿瘤治疗的方式多样，TACE能有多大的市场规模？

TACE应用的主要领域肝癌是全球重大疾病，根据美国癌症协会估计，全世界每年有超过80万人被诊断出患有肝癌。TACE是肝癌治疗的主要技术。根据Data Bridge预测，到2028 年，TACE中栓塞微球的市场规模将达34.0456亿美元；预估整个TACE应用市场规模可达百亿美元以上。

目前来看，国内的TACE市场呈现出高增长、高壁垒、参与者少的特点。

高增长主要来自于我国肝癌患者的庞大基数。TACE是肝癌治疗的核心路径，我国占有约全球半数的肝癌患者，我国肝癌发生率约占全球发生率的45%左右。国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》推荐的TACE肝癌治疗适应证从Ⅰb期一直到Ⅲb期，占了非常大的比例。

然而，目前中国主流的治疗方法效用有限，而且可供选择的治疗方法数量亦不如发达国家。

高壁垒主要体现在研发壁垒上，TACE产品作为一种药械结合的产品，研发及生产壁垒较高，涉及材料的合成技术、化学反应体系较为复杂，产业化生产需要具备跨学科药械结合研发能力。

尤其是D-TACE载药微球，在物理性能上，D-TACE需要载药微球在刚性和弹性之间达到平衡。微球在植入过程中是通过微导管注射植入。注射时，微球以被压缩的状态注射到病变部位，到达病变部位后，微球要快速回弹，恢复到球状，球和球之间才能密切结合，堵塞病变的血管。

除了物理性能要求较高，在载药性能上，好的载药微球应该做到载药快、缓释稳定，载药微球需要长时间、缓慢释放药物特性才能实现更好地降低全身血药浓度，降低毒副作用。

载药微球行业较高的准入壁垒也让这个市场的参与者较少。掌握载药微球产业化技术的企业并不多。

在传统的c-TACE中，国内拥有商业化产品的企业包括杭州艾力康医药科技（Alicon）、恒瑞医药、Merit Medical。

艾力康已被瓦里安收购，其聚乙烯醇颗粒栓塞剂（PVA颗粒）、明胶海绵颗粒栓塞剂都于2006年在国内上市。恒瑞医药和Merit Medical的产品为PVA空白微球。

在D-TACE领域，国内的主要参与者包括恒瑞医药、波士顿科学、Merit Medical、科睿驰。

恒瑞医药的介入栓塞微球主要由子公司苏州恒瑞迦俐生开展，其D-TACE产品主要为CalliSpheres®可载药栓塞微球，适用于富血管型实质型器官恶性肿瘤的栓塞治疗。

波士顿科学的D-TACE由收购BTG而来，核心产品为栓塞微球Drug Delivery Embolisation System，该产品2019年在国内上市，用于富血管恶性肿瘤供血血管的栓塞。

Merit Medical成立于1987年，总部位于犹他州的南约旦，在国内上市的介入栓塞产品为HepaSphere Microspheres载药微球。

科睿驰成立于2015年底，专注于血管介入类医疗器械，曾获得高瓴创投、元生创投、LYFE等机构数亿元投资。在载药微球领域，科睿驰研发了DiaSphere®载药微球。在物理性能上，强度和弹性超越现有上市产品；在载药性能上，实现快速负载多种药物，药物吸附容量高，药物释放浓度平稳，在药物的吸收率和释放率上实验室数据优于同类产品。让药物在肿瘤病变部位保持稳定释放，达到精准化疗。

动脉网了解到，科睿驰是全球范围内为数不多全面布局了TACE领域产品线的企业。作为一家年轻的公司，科睿驰为何关注到TACE领域？

科睿驰由医疗器械资深团队创立，创始人车海波曾为安贞医院临床医生。

在创业之初，科睿驰就聚焦血管介入赛道，血管介入赛道分为心血管介入、神经介入、外周介入和肿瘤介入。在这四大赛道中，有着丰富临床经验的车海波按照“疗法阅读”的询证逻辑识别“肿瘤介入”在国内还处于导入期，大量医生、患者的需求没有得到满足，技术也处于迅速的发展期。

肿瘤介入领域包括工具类和栓塞类产品，科睿驰同时启动了两类产品的产业化工作。目前，科睿驰在TACE领域产品线完整丰富，不仅能为医生提供一体化的解决方案，同时前瞻性地布局了广谱载药微球、显影微球，预测性提出“经血管免疫栓塞术TAICE”概念，并开始探索及布局。

四大动力驱动TACE市场快速扩容

在原发性肝癌HCC的治疗中，TACE技术已经是第一大治疗手段，肝癌治疗逐渐形成以TACE为中心的局部联合系统治疗。未来，作为肿瘤介入治疗中的重要手段之一，TACE市场还有哪些增长动力？

最主要的增长动力来自于肝癌TACE治疗渗透率进一步提升。全球肝癌的发病率不断上升，将推动肝癌TACE治疗市场扩大。2017年12月发表在《JAMA Oncology》上的一项研究表明，1990年至2015年间，全球肝癌的发病率提高了75％。尤其是在我国，目前，TACE手术的渗透率大约为50%，随着认知提升和市场教育完善，预计未来TACE的渗透率能提升到70%-80%。

第二大增长动力来自新兴疗法和技术的出现推动市场扩容，目前在TACE市场中，包括D-TACE和TARE在内的新兴的技术占比大约只有10%，随着新技术不断被接受，也将进一步推动肿瘤栓塞介入治疗增长。

第三大增长动力来自于临床治疗全面微创介入化的发展趋势，TACE技术应用病种拓展。除了肝癌外，TACE在乳腺癌、肺癌、子宫肌瘤等所有的实体性脏器肿瘤以及甲状腺功能亢进、脾功能亢进、前列腺增生等非肿瘤领域的应用有望提升。

不过，值得一提的是，TACE技术要想实现更多的应用场景，还需要开发广谱载药的微球。

科睿驰创始人车海波表示：“现在的微球主要和阿霉素结合，阿霉素是蒽环类化疗药物，对肝癌的治疗效果很好，但是肺癌来说，治疗效果不佳，所以对于肺癌来说需要更具临床效用的药物。目前的微球选择蒽环类药物的原因是微球表面都是负电荷，阿霉素恰好带有正电荷，载药吸附率较高。但是对于其他癌种需要的化疗药物，需要开发更为广谱的载药微球，才能让载药微球在更多使用场景中应用。”

第四大市场增长动力来自TACE治疗与免疫治疗、靶向治疗的联合治疗。近年来，随着对分子生物学的不断探索，靶向治疗和免疫治疗领域的新药接连涌现，肝癌治疗步入了系统治疗时代，多种手段联合治疗已是业界共识。TACE技术和免疫治疗、靶向药物治疗方式结合也是一大趋势。

对肿瘤血管介入栓塞治疗的深入研究与探索，将是未来很长一段时间内医疗科技的主题之一。当然，肿瘤血管介入栓塞治疗仍是机遇与挑战并存，如何在技术上实现更多病种的应用，治疗更加精准，依旧任重道远。