继发性甲状旁腺功能亢进的预防和治疗

一．预防继发性甲状旁腺功能亢进的重要性1继发性甲状旁腺功能亢进并不少见SHPT在我国的诊疗现状：慢性肾脏病患者由于低钙、高磷、活性维生素D代谢异常等多种因素长期刺激（图1），容易发生继发性甲状旁腺功能亢进(Secondary Hyperparathyroidism, 简称SHPT)，甲状旁腺组织受到长期刺激增生增大（图2）。目前我国随着长期存活的透析人数逐渐增多，SHPT患者数量也明显增多且病情重，其危害性日现突出。有资料显示，规律透析患者SHPT患病率可高达40％～80%，一些患者由于各种原因造成治疗延误，病情已发展到SHPT的晚期，尽管后期积极治疗，加之目前我国仍有较多品种的治疗药物未能上市等原因，导致50%左右的SHPT患者对药物治疗不敏感，对活性维生素D冲击抵抗，即临床所指的难治性SHPT。其中许多患者表现为严重骨骼畸形合并心血管等多系统损害症状，严重者伴身高缩短或面部、肢体骨骼畸形，进展到此时的SHPT患者只有行甲状旁腺切除手术治疗才能阻止病情的发展。2继发性甲状旁腺功能亢进对机体的危害可以殃及全身（1）继发性甲状旁腺功能亢进的骨损伤早期SHPT患者可以没有任何不适症状，中晚期可以表现为骨骼酸痛，部位以脚腕、双膝、髋、肘部或腰部为主，也可以发生骨折和自发性肌腱断裂、胸椎和腰椎的压缩性骨折导致身高缩短；严重者表现为退缩人综合症和以腭、下颌骨改变为主的特殊面部畸形。也可以表现为急或慢性性关节周围炎及肌肉软弱，肌痛。体检可以有骨骼触痛。（2）继发性甲状旁腺功能亢进对心血管系统的损伤血管钙化，可以是外周血管钙化或冠状动脉、脑血管钙化，与动脉粥样硬化不同的是这种动脉钙化发生在小动脉中层，更容易导致血管僵硬、弹性丧失，进展性血管钙化的危险在于增加心血管疾病的危险性。较多透析患者出现心血管结构和功能改变：高血压、心脏指数降低、左室射血分数减少、心力衰竭、心律失常等与SHPT有关，甚至会发生心源性猝死。（3）继发性甲状旁腺功能亢进的转移性钙化SHPT患者由于骨骼的矿化障碍会发生骨矿物质减少，钙、磷等矿物质不在骨骼沉积反而在骨外组织沉积钙化，常见部位有血管和心脏瓣膜钙化、皮肤钙化表现为顽固的瘙痒、关节周围钙质瘤样钙化和肺等组织钙化。皮肤钙化和关节周围钙质瘤样钙化在甲状旁腺切除术后可以完全逆转。（4）继发性甲状旁腺功能亢进对神经系统影响周围神经病变如手套及袜子样感觉障碍，肢端麻木，不安腿综合症，尿毒症脑病，不正常脑电图，失眠或嗜睡，性格改变，癫痫发作。在积极治疗SHPT后可以部分逆转。（5）继发性甲状旁腺功能亢进对皮肤损伤继发性甲状旁腺功能亢进患者常出现全身性皮肤瘙痒。皮肤溃疡和组织坏死是在少数终末肾衰竭患者的一种特殊综合症。表现为进展性的缺血性皮肤溃疡，可累及手指、大腿、小腿和踝区皮肤。也称钙化防御或钙化性尿毒症动脉病。（6）继发性甲状旁腺功能亢进对血液系统影响可以加重肾性贫血，导致重组人红细胞生成素抵抗，即使加大重组人红细胞生成素的用量，亦难以纠正贫血。部分患者表现为全血减少，红细胞减少，白细胞减少和血小板减少。（7）继发性甲状旁腺功能亢进可导致生长迟缓继发性甲状旁腺功能亢进可以加重发育期儿童和青少年的骨骼生长障碍，表现为身高和体重明显低于标准同龄儿童。（8）继发性甲状旁腺功能亢进其他的危害继发性甲状旁腺功能亢进患者发生感染的概率增加，主要原因是免疫功能受损。也可以导致机体分解代谢增强，表现为营养不良，体重下降。3.规律透析患者监测钙、磷、PTH的频度当肾小球滤过率GFR<60ml/min（CKD 3期）时，就应定期监测血钙、磷和PTH的水平，进行有关钙（Ca）、磷（P）代谢及骨病的评价。按照美国肾脏病基金会（NFK）发表的CKD骨代谢及其疾病临床实践指南观点，关注慢性肾脏病患者肾功能减退的不同阶段，其血清钙、血清磷和PTH水平，在CKD第3期每12个月监测一次，到CKD第4、5期则应每3个月监测一次。我国2004年中华医学会肾脏病分会推荐的《活性维生素D在慢性肾脏病继发甲旁亢中的合理应用专家共识》中的建议，规律透析患者需要进行钙磷代谢指标监测的频率是：PTHCaP3月内，至少1次/月，3月后，1次/3月1月内，1次/2周1月后，1次/月1月内，1次/2周1月后，1次/月而上述指标的靶目标范围分别是：PTHCaPCa×P150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)<55mg2/dl2(<4.52mmol2/L2)当以上指标超出正常值范围就应该及时按照医嘱调整碳酸钙、骨化三醇等药物，高血磷患者需要首先限制高磷饮食。4充分透析的重要性充分透析是指在合理摄入一定量蛋白质的情况下，力求应用最有效的方法清除尿毒症毒素，使血中尿毒症毒素清除适量并在透析间期保持在一定水平值；并通过超滤脱水，达到干体重。透析期间生命体征平稳，不发生心血管并发症以及水、电解质和酸碱失衡；透析后感舒适、满意，有良好的生活质量和工作能力，成为"透析者"而不是"透析病人"。充分透析是避免尿毒症并发症、特别是远期并发症，如SHPT提前发生的先决条件。透析不充分即会造成体内尿毒症毒素潴留，引起全身各系统器官病变及病情发展或加重。从而致生活质量下降，住院次数增多，医疗费用增加，甚至影响长期存活率。一般评估充分性的标准包括：1.如正常人一样生活或工作；2.饮食限制已放宽，没有水钠潴留和慢性心力衰竭的症状和体征；3.尿素氮清除率每次透析达65%以上，或Kt/V达1.2以上。如达到下面几个指征时可称为充分透析：1.自我感觉良好，透析后一身轻松，没有头晕、心悸、呼吸不适等症状，食纳好，步行轻快等；2. 原有高血压或心功能不全均得以纠正；3.因水钠潴留而体重增加者恢复至干体重。要做到充分透析必须满足以下条件：一是保证有足够的透析时间，一般认为，每周血液透析至少应达到12小时，临床研究表明，每周透析12小时以上者，病死率明显低于每周透析12小时以下者；二是要有较好的透析效果，这取决于所用的透析器效果、血液透析过程病人的血流量及透析液流量等。现已公认合成膜透析器、高通量透析器明显优于天然膜材料、低通量透析器的对磷、PTH的透析效果；透析器面积增加也有利于充分透析，特别是对于体重较大的病人，更应该使用大面积透析器；血流量和透析液流量也对充分透析起重要作用，对于心功能正常的患者，血流量越大（400ml/min 以内）越有利于透析时溶质的交换清除。5低钙透析液的应用慢性肾衰竭患者钙磷代谢紊乱很常见，其直接后果是PTH升高，导致甲状旁腺功能亢进，钙磷乘积增高可以导致骨外转移性钙化，包括皮肤钙化、关节组织钙化、肺及血管钙化，而血管钙化导致左心室负荷增加，心肌耗氧增加和冠状动脉供血不足，致使心血管事件发生率升高，是威胁血液透析患者长期生存的重要因素。降低血磷和血钙水平是逆转转移性钙化的主要措施。研究表明慢性肾衰竭患者要维持正常的骨转化与代谢需要比正常人高的PTH水平，对于CKD5期或行规律透析的患者，PTH水平应在150~300pg/dl，血钙水平应维持在正常范围低限(8.4~9.5mg/dl)，血磷的目标值3.5-5.5mg/dl,钙磷乘积<55mg/dl。而目前透析患者中钙磷乘积增高普遍，冠状动脉钙化大大加速，其原因与口服大剂量钙剂和应用相对高钙的透析液有关。因此对血液透析患者，当透析前血钙>9.6 mg/dl,并且需要应用活性维生素D治疗时应该选择应用低钙透析液(钙离子1.0~1.25mmol/l)，可以使透析前偏高的血钙水平降至正常，对于应用低钙透析液的患者更强调定期监测透前、透后血清钙、磷和全片段甲状旁腺激素。钙或活性维生素D不足的患者不建议常规采用钙<1.5mmol/l的低钙透析液，血钙浓度长期处于较低水平，则可能刺激甲状旁腺增生，使甲状旁腺激素升高。二 继发性甲状旁腺功能亢进的治疗1活性维生素D 的应用活性维生素D治疗SHPT的原则：美国和中国的活性维生素D治疗SHPT的指南认为透析患者iPTH > 300 pg/ml，应使用活性维生素D治疗。日本透析医学会的SHPT指南推荐iPTH > 180 pg/ml，就可以使用活性维生素D治疗。在应用活性维生素D前应该检查PTH和血清钙、磷水平，在血清钙低于2.5mmol/L，或PTH高于250pg/ml开始治疗。治疗中应监测钙、磷水平，保持其在合理范围。活性维生素D治疗SHPT的用法：活性维生素D给药途径有静脉和口服两种，口服又分为每日口服和口服冲击疗法。①每日口服（小剂量持续）疗法：主要适用于轻度SHPT患者，或中重度SHPT维持治疗阶段,剂量为0.25~0.5ug，一日1次。服用活性维生素D期间应注意监测血iPTH，并根据以下情况调整剂量：若能使iPTH降低至目标范围，可将剂量减低25%-50%使用，甚至隔日服用，并根据iPTH水平，及时调整剂量，避免iPTH水平的过度下降及反跳，直至以最小剂量维持iPTH在目标范围；如果iPTH水平没有明显下降，则剂量可增加50%，治疗4-8周后，iPTH仍无下降或为达到目标范围，可试用大剂量间歇疗法。② 大剂量间歇疗法（口服冲击疗法）：主要适用于中重度SHPT患者。用法：iPTH 300-500pg/mL，每次1-2ug，每周2次；iPTH 500-1000pg/mL，每次2-4ug，每周2次；iPTH>1000pg/mL，每次4-6ug，每周2次。用药期间需根据iPTH变化调整剂量：如果治疗4-8周，iPTH水平没有明显下降，则每周活性维生素D的剂量可增加25%-50%；一旦iPTH水平降到目标范围，骨化三醇剂量可减少25%-50%，并根据iPTH水平，及时调整药物剂量。最终选择最小剂量间歇或持续给药维持iPTH在目标范围。药物使用过程中应注意的问题：①首先必须控制高磷血症，以避免钙磷乘积过高导致难于逆转的转移性钙化。②要定期观察血钙和血磷，当血钙大于10.2mg/dl ( 2.54mmol/L)，血磷> 6.0 mg/dl (1.94 mmol/L)时应及时停药。③适当降低透析液中钙的浓度，如透析液钙离子浓度<1. 5 mmol/ L (6 mg/ dl) ，可减少高钙血症的发生率。④对于初次用药的患者，首先选择小剂量治疗。如果效果欠佳或患者出现难于纠正的高PTH血症，应考虑使用静脉或口服冲击治疗方案。3、停用或不用活性维生素D的指征：血钙> 10.2mg/dl ( 2.54mmol/L)，血磷> 6.0 mg/dl (1.94 mmol/L)，CKD5 期患者PTH< 150 pg/ml , 以避免转移性钙化和无动力性骨病的发生。对药物治疗有反应的患者，其PTH水平常在治疗后3～6月下降，治疗目标是PTH150~300pg/ml，如治疗过度会导致高血钙和PTH过低（<150pg/ml），发生低转运骨病。2高磷血症的防治1）高磷血症的原因残余肾功能下降，排泄减少；骨病致骨吸收增加，磷从骨骼中释放到细胞外液。磷的摄入过高是最主要因素，透析患者磷的摄入量为1.0-1.2g/Kg/d，(1g蛋白含磷约12-16mg)，使得磷摄入量约800-1400mg/d。药物所致：应用活性维生素D，使肠道对磷的吸收增加。2）高磷血症的治疗限制食物中磷的摄入，含磷高的食物：坚果类、海鲜、肉类、奶制品、黄豆、黑豆、饮料等。CKD3-4期的患者血磷>4.6mg/dl,CKD5期的患者血磷>5.5mg/dl时，每日磷的摄入量应控制在800-1000mg。(2)口服磷接合剂，抑制肠道对磷的吸收，这类药物被要求餐中嚼服，主要药物有含铝的磷结合剂，对于血磷水平>7.0mg/d的患者可短期应用，如氢氧化铝2-3片/次，每日3次，1~2月，然后换用其它制剂。含钙的磷结合剂，碳酸钙（含钙40%），1g碳酸钙可结合磷39mg，每次2片（1500mg），每日3次；:醋酸钙（含钙25%）667mg/片，每次1-4片，每日3次，1g醋酸钙可结合磷45mg.，服用含钙结合剂的患者每天摄入的元素钙总量<1.5g/d，包括饮食以内的钙摄入量<2.0g/d以防止高钙血症。非钙非铝的磷结合剂，盐酸司维拉姆（Renagel），800mg/片，每次1~2片，每日3次，含金属镧的磷结合剂，碳酸镧，每日推荐剂量为750-1500mg,。以上所有磷结合剂均要求在餐中嚼服。磷吸收量-透析清除量=剩余量（需要用磷结合剂的量）举例，某患者每日磷摄入量1000mg，吸收60%，即600mg/天=4200 mg/周HD3次/周=800mgX3＝2400mg，磷结合剂量＝4200 mg－2400mg＝1800 mg/周或257 mg/天；已知1g碳酸钙结合磷39mg, 1g醋酸钙结合磷45mg，每800mg盐酸司维拉姆结合磷64mg，即需要碳酸钙的量＝257/39＝6.5g；需要醋酸钙的量＝257/45＝5.7g；需要盐酸司维拉姆的量＝257/64＝4片。患者可以在不发生高钙血症的前提下选择前2种含钙的磷结合剂或盐酸司维拉姆。（3）充分透析，磷清除量取决于透析前血磷的浓度、透析膜面积、超滤率和血液透析频率，强化透析的途径：增加透析器膜的面积，增加透析频度或每次透析时间，如每日短时透析或每天夜间长时间透析都是有效的降低血磷措施。如透析病人磷的摄入量是800mg/d，肠道吸收60-70%，则每周约有4000 mg磷被吸收，4小时血液透析可清除约700～1000mg的磷，一周3次血透可以清除2.1～3g的磷，腹膜透析每周可清除约2.2g的磷。所以，透析清除即使是对严格限制磷摄入的患者也是不充分的，强化透析的方式如延长透析时间或/和增加透析频率，以及采用每日透析的方法，都可以提高血磷的清除率。3.纠正代谢性酸中毒的重要性慢性肾衰竭患者常伴有代谢性酸中毒，尤其是透析不充分的患者更加突出，酸中毒会使骨钙动员增加，骨组织溶解吸收作用加速，骨生成和骨矿化减少。酸中毒时还可影响1,25(OH)2D3的合成，间接刺激甲状旁腺细胞的增生以分泌大量的PTH。代谢性酸中毒抑制肾脏对钙的重吸收，导致尿钙增多，最终结果是骨钙丢失而引起骨质疏松及病理性骨折；同时代谢性酸中毒可引起高磷血症、低钙血症、影响维生素D的代谢，并可升高甲状旁腺激素(PTH)及转移性钙化。代谢性酸中毒在心血管系统中可引起心肌收缩力减退，且易导致心律失常，纠正酸中毒会启动肾外源性的碳酸氢根缓冲系统，如骨骼，骨骼系统的启动可以减轻甲状旁腺功能亢进，而甲状旁腺功能亢进能加重代谢性酸中毒的程度。纠正酸中毒的方法除了充分透析以外，主要有提高透析液碳酸氢盐浓度（>38mmol/L）和口服碳酸氢钠（2~4g/d），以达到透析前血清碳酸氢根水平大于或等于22 mmol/L。碳酸钙和大黄碳酸氢钠也有纠正酸中毒的作用。