【共识】中国亚急性联合变性诊治共识
亚急性联合变性（subacute combined degeneration，SCD）是由于人体对维生素B12的摄入、吸收、结合、转运或代谢出现障碍导致体内含量不足，从而引起的中枢和周围神经系统变性疾病，主要累及脊髓后索、侧索及周围神经。维生素B12又称钴胺素（cobalamin），是正常红细胞生成、核酸及核糖体合成与髓鞘形成等生化代谢中必需的辅酶，由膳食来源获得，如肉、蛋和乳制品[1]。
临床表现
一、临床特点 患者多在中年后发病，无性别差异，呈亚急性或慢性起病，数周或数月内病情逐渐加重。神经系统症状主要为脊髓后索、皮质脊髓束和周围神经损害表现，也可有视神经损害，少数可出现中枢神经系统受累的症状。 （一）周围神经系统受累表现 SCD的神经系统症状大致对称且以肢体远端起病，感觉障碍先于运动障碍。多以四肢远端或双下肢对称性麻木、刺痛、烧灼样感觉异常起病，逐渐发展成手套、袜套样感觉减退。自主神经系统受累时可出现大小便障碍、直立性低血压、阳萎等。 （二）中枢神经系统受累表现 SCD可累及脊髓后索和侧索，出现行走不稳，部分患者可出现莱尔米特征（Lhermitte征）。可出现精神症状，如易激惹、多疑、情绪不稳、注意力不集中、定向力障碍，继而出现智能减退甚至痴呆。约5%的患者病程晚期伴有视神经损害，表现为暗点、视力减退或失明，体检可出现视乳头萎缩，早期无症状患者视觉诱发电位P100潜伏期延长。 （三）其他系统表现 SCD可并发血液系统的表现，可出现平均红细胞体积增加，血红蛋白降低，多形性增多，中性粒细胞减少，血小板减少和全血细胞减少等。多数患者病前有贫血、倦怠、腹泻和舌炎等表现。 推荐意见：（1）若患者呈亚急性或慢性起病，有脊髓后索、侧索及周围神经受损表现，应考虑SCD的可能性。（2）应详细询问病史，包括可能出现的精神症状，如易激惹、多疑、情绪不稳、注意力不集中等，以及患病前有无贫血、倦怠、腹泻和舌炎等表现。
辅助检查
一、血清维生素B12检测 血清维生素B12检测是判定维生素B12缺乏最直接的方法。血清钴胺素<148 pmol/L（200 ng/L）可敏感诊断97%的维生素B12缺乏症的患者[10]。血清维生素B12浓度测定正常者并不能完全排除SCD的诊断。对于有典型临床特征者，即使血清维生素B12在正常范围内，只要对维生素B12治疗反应良好，仍应视为有维生素B12缺乏。 二、血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸检测 血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸的检测是间接判定维生素B12缺乏的方法。血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平升高可间接反映细胞内维生素B12水平不足，二者敏感度均很高，特异度以甲基丙二酸更优。应当注意的是，约1/3的叶酸缺乏者可出现维生素B12缺乏，并伴有高同型半胱氨酸血症。肾功能障碍或维生素B6缺乏也可继发同型半胱氨酸升高，在诊断时均应注意除外。 三、治疗性试验 治疗性试验是临床工作中最早采用、最简单方便的一种诊断手段，在不具备开展上述各种检查的条件时，可采用此法。应用维生素B12治疗后，网组织红细胞上升，同时，骨髓中巨幼红细胞转变成正常形态的红系细胞，即可判断为维生素B12缺乏。 四、血常规及骨髓涂片 SCD患者血常规及骨髓涂片可表现为不同程度的巨幼细胞贫血。需要指出的是，维生素B12缺乏并不一定有贫血，SCD治疗前的神经损害程度与贫血程度之间无相关性，治疗后的贫血恢复程度与神经功能恢复程度也没有相关性。 五、针对病因学的检查 临床上可完善内因子抗体、抗壁细胞抗体、胃蛋白酶原及胃泌素测定以明确维生素B12缺乏的病因，为SCD早期诊断提供依据。 六、脊髓MRI检查 SCD患者脊髓MRI表现为颈、胸段后索或侧索对称性T2WI高信号，矢状位表现为垂直方向上节段异常信号，轴位表现为'反兔耳征'或'倒V征'[11]。增强扫描病灶有可能强化，治疗后病灶可缩小或消失，与临床症状及体征的好转呈正相关。对于疑诊病例，如维生素B12水平在正常范围，MRI异常信号则更有意义。 七、神经传导检查 SCD周围神经损害以下肢神经为主，感觉神经较运动神经更易受累。多表现为神经传导速度减慢，提示以周围神经脱髓鞘改变为主，可同时伴有轴索损害[12]，也有轴索变性重于髓鞘脱失的报道。Kalita等[13]报道的66例维生素B12缺乏患者中，36例（54.5%）伴神经传导异常。其中8例（22.2%）有轴索损害，4例（11.1%）有脱髓鞘损害，24例（66.7%）为混合性损害。肌电图参数多在积极治疗6个月时改善。 八、诱发电位检查 体感诱发电位（somatosensory evoked potential，SEP）异常主要由脊髓后索受累引起，但临床要注意排除周围神经病变的影响。如胫神经P40潜伏期延长以及无法引出波形时，需结合感觉神经传导情况综合判断。有报道SCD患者胫神经SEP异常程度较正中神经SEP异常更明显，提示薄束受损重于楔束[14]。视觉诱发电位和脑干听觉诱发电位检查有助于发现视神经和听神经亚临床受累的证据。对于合并有锥体束损害的患者，磁刺激运动诱发电位可发现皮质至脊髓的传导时间延长。 九、腰椎穿刺 患者腰椎穿刺脑脊液检查多数均正常，少数可有蛋白水平的轻度升高。
诊断与鉴别诊断
患者具有上述SCD症状和巨幼细胞贫血时，应高度怀疑SCD的诊断，如没有贫血，仍不能完全排除维生素B12缺乏的诊断，需完善上述辅助检查，为诊断提供依据。 本病需要与多种累及脊髓后索和侧索的髓内病变相鉴别，包括非恶性贫血型联合系统变性、铜缺乏性脊髓病、脊髓压迫症、多发性硬化、家族性痉挛性截瘫、获得性免疫缺陷综合征所致空泡样脊髓病、肾上腺脑白质营养不良女性携带者等。 推荐意见：（1）临床具有SCD典型症状、体征，血常规及骨髓涂片发现巨幼细胞贫血时，应高度怀疑SCD诊断。（2）检测血清维生素B12、血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸含量以及治疗性试验可判断有无维生素B12缺乏。（3）肌电图、诱发电位检查以及特征性的脊髓MRI表现对于明确病变范围、寻找亚临床病灶有重要意义。（4）内因子抗体、抗壁细胞抗体、胃蛋白酶原及胃泌素测定有助于明确维生素B12缺乏的病因。（5）血清铜、锌和铜蓝蛋白检测、腰椎穿刺有助于疾病的鉴别诊断。
治疗
本病治疗的目标是改善维生素B12缺乏所致的症状与体征，保证其充足的身体存储，明确缺乏的原因并监测对治疗的反应。具体措施包括：维生素B12的补充治疗、针对维生素B12缺乏的病因治疗及并发症的对症处理等。 一、维生素B12的补充治疗 一旦SCD诊断成立，则需及时给予维生素B12肌肉注射或口服治疗。肌肉注射的初始剂量为1 000 μg/d，连续4周或病情不再进展之后可调整为1 000 μg/次，2~3次/每周，2~3个月后，1 000 μg/月维持或改为口服治疗[15]。如果不能耐受肌肉注射治疗，则给予口服治疗，初始剂量为1 000~2 000 μg/d[16]，4周后改为50~150 μg/d。肌肉注射或口服治疗持续时间取决于维生素B12的缺乏原因。如果原因不可逆转，则治疗应持续终身。合用维生素B1对周围神经受损者效果更好。内因子抗体和（或）抗胃壁细胞抗体阳者需要长期大量肌肉注射维生素B12治疗。 应注意评估维生素B12的治疗反应，治疗第1天，患者往往感觉症状有所改善，血液学指标的改善可能需要几天时间，最长可能需要2个月[3]。治疗7~10 d后全血细胞计数和网织红细胞计数有助于提示治疗反应，治疗8周后应检查患者的全血细胞计数、平均红细胞体积是否达到正常标准。当网织红细胞增多不充分时，应怀疑诊断是否正确。同时应检查血清铁和叶酸的含量，维生素B12缺乏时常常掩盖其共存的缺陷[4]。同型半胱氨酸或甲基丙二酸含量应该在治疗第1周内正常。 二、原因治疗 胃液中缺乏游离胃酸者，可服用胃蛋白酶合剂或饭前服用稀盐酸合剂10 ml。贫血患者可用硫酸亚铁0.3~0.6 g口服，3次/d或枸橼酸铁胺溶液10 ml口服，3次/d。有恶性贫血者，应积极排查胃部肿瘤性病变，治疗建议叶酸每次5~10 mg与维生素B12联合应用，3次/d，不予单独使用叶酸，否则会加重精神症状。 三、其他治疗 除外上述治疗手段，还需加强患者瘫痪肢体的功能锻炼，包括针灸、理疗及康复治疗。 推荐意见：（1）治疗的目标是改善维生素B12缺乏所致的症状与体征，保证其充足的身体存储，明确缺乏的原因并监测对治疗的反应。（2）提倡早期维生素B12补充治疗，尤其是内因子抗体和（或）抗胃壁细胞抗体阳性者需长期补充维生素B12。（3）全血细胞计数、平均红细胞体积、网织红细胞计数、血同型半胱氨酸或甲基丙二酸含量等可作为评估治疗效果的观察指标。
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