2021年的欧洲抗风湿病联盟（EULAR）大会在线上举办，世界范围内的风湿免疫学者及医生们共飨这一学术盛宴。大会第一天，来自荷兰、澳大利亚以及意大利的学者就“系统性红斑狼疮的达标治疗”展开了讨论，旨在厘清一个极为重要的问题，即——当临床以“达标治疗”作为SLE的治疗目标时，究竟是选择“疾病缓解”还是“低疾病活动度”。SLE达标治疗的华山论剑，就此揭幕……阿姆斯特丹风湿免疫学中心的罗纳德·范·沃尔伦霍芬教授首先进行分享，沃尔伦霍芬教授开门见山地指出目前SLE的治疗现状差强人意，仍有进步空间。
沃尔伦霍芬教授引用了一组2013年的数据，该引用显示SLE患者的生活质量（QoL）堪忧[1]，沃尔伦霍芬教授在此更现实地指出：SLE患者QoL水平低的程度竟然与学者们在艾滋病或者严重慢性阻塞性肺疾病患者身上观察到的类似。在另外一组引用数据中，英国的SLE患者死亡率比总体死亡率高1.8倍，而且18到39岁的年轻患者中相对死亡率在全年龄段中最高（4.87倍）[2]。这些都提示我们在SLE治疗方面做的并不好，但是在应用更好的药物或更好地选择、利用现有的治疗手段后可以做得更好。
作为“SLE达标治疗”建议的起草人，沃尔伦霍芬教授于2014年在Annals Of The Rheumatic Diseases上提出SLE也应采取其他风湿免疫疾病所推崇的治疗理念：达标治疗（如类风湿关节炎、银屑病关节炎等）。对于SLE的达标治疗而言，他和起草团队认为最为重要的治疗目标是“疾病缓解”，或者退而求其次“最低疾病活动度”。
然而，在实践中，这一目标面临着重大挑战：SLE的“疾病缓解”并没有统一、公认的定义。因此，当学者们在浏览不同的文献时，经常能发现不同的SLE疾病缓解定义。因此，沃尔伦霍芬教授组织的国际学术小组DORIS（Definition of remission in SLE）开始致力于制定统一的SLE疾病缓解术语和定义。DORIS为“缓解”的定义确立了框架，认为SLE疾病缓解必须是一种持续的疾病阶段的状态，这种状态无相关症状、体征或者异常的实验室检查异常[3]。在这一框架中，患者的疾病情况必须首先由公认的量表进行评估，包括SLEDAI量表、BILAG 2004量表、ECLAM量表，用主观评分PGA量表加以补充评估；进一步按照患者的治疗进行缓解状态的分层。尽管常规的实验室检查需要作为证据以确定疾病缓解状态，但在制定缓解定义标准的过程中，学者们发现ANA、补体检查等血清学检查作为缓解标准的必要性尚待进一步研究；无独有偶，疾病缓解状态持续时间（duration）也需要进一步被确认必要性。
注：clinical-SLEDAI/cSLEDAI（临床SLE疾病活动指数）；BILAG（不列颠群岛狼疮评估组评分）；ECLAM（欧洲共识疾病活动度评估）；PGA（医生整体评估）。在“疾病缓解”概念内涵与外延的划界过程中，DORIS小组成员会对不同证据的等级（LoE）和建议推荐强度（SoR）进行表决。过去几年，沃尔伦霍芬教授和DORIS小组主要决议了血清学检查及疾病缓解持续时间两方面在缓解概念中的定位，并从多个维度评估了基于SLEDAI的系统综述文献，藉此补充了5条建议：①不建议将抗-dsDNA抗体、补体等血清学检查纳入SLE缓解定义（证据等级Ⅱa，推荐强度B）；②不建议将缓解持续时间纳入SLE缓解的定义（证据等级Ⅴ，推荐强度C）；③更推荐使用SLEDAI中对于SLE缓解的定义（证据等级Ⅱa，推荐强度B）；④临床研究中，不推荐“停药缓解”而更推荐“带药缓解”作为治疗目标（证据等级Ⅱa，推荐强度B）；⑤临床研究中，狼疮低疾病活动状态（LLDAS）和DORIS的缓解（remission）均推荐可作为治疗目标（证据等级Ⅴ，推荐强度C）。
迄今，DORIS在2021年提出的SLE缓解最新定义为cSLEDAI=0且PGA＜0.5（0-3分），并且患者可使用抗疟药、小剂量糖皮质激素（泼尼松龙≤5mg/天）和/或包括生物制剂在内的免疫抑制剂。沃尔伦霍芬教授认为，DORIS的SLE缓解定义的内容、结构、标准等维度上的可行性都十分优良，未来这一定义也必然会在临床、科研和教学当中发挥作用。随后，来自莫纳什大学的莫兰德教授对狼疮低疾病活动度（LLDAS）进行了深入浅出地讲解。SLE患者的死亡率与累积脏器损害有关，如果把SLE的疾病缓解与低疾病活动度看成是同心圆，那么同心圆的半径长短则代表了疗效的优劣。在这一观点下，SLE达标治疗相关的不同概念便可以有机的统一，并用以指导临床治疗。在科学、整体的指导下，SLE不同阶段的脏器累积损伤都会降低，而这可以有效改善SLE患者的预后。
从莫兰德教授的观点出发，SLE达标治疗的“标”，即治疗目标就需要符合如下要求：在这一基础上，莫兰德教授认为治疗的目标必须反映疾病活动度与治疗情况，特别是糖皮质激素的剂量。基于以上的考量，LLDAS被定义为：综合考量疾病活动程度和用药安全后，一种低概率发生不良预后的（持续）状态。因此，LLDAS标准的提出可为临床管理SLE疾病患者提供可循的概念和明确的目标。经过了许多领域学者的努力，LLDAS的定义在2019年得到了更新，相较于2016版本的定义，新版本的改动如下：
图7：2019版LLDAS定义，划线部分为该版与2016版的差异注：SLEDAI-2K（系统性红斑狼疮疾病活动指数2000）；CNS（中枢神经系统）同时，莫兰德教授也在分享中总结了几项关于LLDAS的研究，十分值得感兴趣的小伙伴们学习其中的方法学设计思路哦。
通过对几项优秀研究的总结，莫兰德教授认为LLDAS相比于SLE疾病缓解更易实现，可以从量效关系的角度对SLE患者的脏器累积损害提供保护的思路；患者的健康相关生存质量（HRQoL）会更佳；LLDAS可以降低直接医疗费用25.9%[5]；并且，超过20%时间处于LLDAS状态的患者疾病复发和损害积累都会显著降低。通过回顾相关研究，莫兰德教授指出，LLDAS作为一个公认的SLE达标治疗的标准，优势主要在于减少脏器累积损害、减少疾病复发、提高患者生活质量以及降低死亡率4各方面，并希望这一标准的提出可以在科研及临床实践中发挥更大的作用。SLE达标治疗中非常重要的2个定义已有所阐述，力挺不同定义的学者也酣畅淋漓地分享、交流了各自的学术见解。那么医师整体评估（PGA）对于达标治疗还有必要吗？来自帕多瓦大学的多利亚教授认为PGA（0-3）作为一个经典的视觉模拟评分，可信度和可行性俱佳，但是可靠性却容易受到诸多因素影响，所以建议PGA需要标准化后方可使用。而在许多文献中，经常可见到PGA不单独作为评估工具，而是与其他量表共同使用。
多利亚教授认为，PGA的使用者和其本身的限制性会使其可靠性变差，单独使用PGA评估SLE达标治疗局限过多，而且有研究表明PGA联合cSLEDAI时，会导致一部分没有发生损害的患者在评估中失焦而被忽略，而新兴的SLE疾病活动性评分（SLE-DAS）不需要联合PGA即可在精准度和实用性上表现优越，因此PGA在SLE疾病管理中可以不予采用。
图10：PGA与cSLEDAI联合使用时出现的符合标准受试者失焦现象[6]即使能在确立治疗目标的观念上求同存异，回归到临床实践中，药物治疗是否能够真正达标才是医生和患者最关注的命门。来自比萨的塔尼就此提出疑问：今日的药物治疗能支撑SLE达标治疗的理念吗？她分享道，近年来的研究中，超过五成的患者在随访期间可以达到至少一种疾病缓解的状态，而她所在的比萨狼疮中心数据显示：71%的患者处于LLDAS状态，40%的患者处于带药缓解状态，而25%的患者处于停药缓解的状态。塔尼重点分享了无肾病狼疮患者的治疗手段，认为SLE疾病缓解的持续时间是SLE达标治疗的关键目标。
通过对不同文献的回顾学习，塔尼认为SLE患者处于疾病缓解或LLDAS（下称达标）的状态越久，积累的损害就越少发作；疾病缓解持续时间与疾病损害的进展减少有关，并且连续2年是减少疾病损害进展的最短持续时间；达标的持续时间或与患者生活质量提高、心血管疾病发作风险减少和死亡率显著降低有关；LLDAS维持的时间越长，与降低医疗健康花费有关。因此，塔尼认为她在前文提出的问题，毫无疑问答案是肯定的。有研究指出：20%-25%的SLE患者在达标后1到2年内会出现疾病复发，而40%-66%的患者会在达标后5到10年内会出现疾病复发。因此，现实中实现达标治疗依然有诸多困难，如：尽管SLE患者接受了标准治疗，疾病仍会复发而难以达标；疾病持续活动而难以达标；无法对糖皮质激素减量导致难以达标等。除了疾病活动度高、罕见的疾病表现、未坚持治疗或治疗不良反应、并发症限制治疗用药和医药条件匮乏等原因阻碍达标治疗的实现外，糖皮质激素的应用和管理也是实现达标治疗的难点。在SLE的治疗中，糖皮质激素应用非常广泛，而达标治疗的目标则是最大限度减少糖皮质激素的用量，甚至停用。然而在现实中，超过50%的患者自发病后均长时间采用糖皮质激素治疗。并且，对于老年患者、疾病活动度高、皮肤和运动系统受累以及本世纪之前开始治疗的患者而言，糖皮质激素的用量降至5mg/天更属不易。因此，虽然延长达标状态很难，尤其是对于停药缓解的患者更是难上加难，但达标治疗对于今天的大部分患者的确是一个可以达到的状态。展望未来，塔尼认为SLE达标治疗仍有广阔前景。尽管SLE的治疗已经取得了长足的进步，但是仍然有很多不足。越来越多的研究表明，治疗达标患者累积脏器损害、疾病复发、患者生活质量等方面均优于未达标组，而治疗现状是治疗患者达标率仍不够。造成这一状况的主要原因一方面在于SLE的治疗目标不够深入人心，另一方面在于SLE的治疗目标也在不断发展、成熟、统一的过程中。国际学术小组DORIS首先明确了“疾病缓解”和“低疾病活动度”作为SLE的治疗目标。2016年率先提出了“疾病缓解”的定义，基于新的证据，2021年DORIS提出了SLE缓解的最新定义，主要更新点在于不推荐将抗ds-DNA和补体等血清学指标列入SLE缓解定义，更推荐使用SLEDAI中的缓解定义。SLE“低疾病活动度”的定义在2016年被提出，相对于疾病缓解标准较为宽泛，也是兼顾了疾病活动度和药物治疗层面的力度，尤其是糖皮质激素的使用剂量，具有很好的临床操作性。尽管SLE治疗的目标日益明确，但是在现有评估工具层面也发现存在着一些不足。比如说“缓解”和“低疾病活动度”均应用的主观评分——PGA评分的变异度很大。SLE-DAS等新的疾病活动评分工具在准确性和实用性上面具有一定的优势。站在21世纪30年代伊始，瞻前瞩后，SLE的治疗目标的提出，极大地改善了狼疮的远期预后，具有广阔的临床应用研究前景。
医学博士，北京大学人民医院风湿免疫科副主任医师
中华医师协会北京分会风湿免疫分会理事
致力于类风湿关节炎发病机制、系统性红斑狼疮临床治疗策略的研究
亚太狼疮协作组（APLC）成员
现为Seminars in Arthritis&Rheumatism、International Journal of Rheumatology、北京大学学报（医学版）和临床误治杂志审稿专家、编委
主持了国家自然科学基金项目，作为主要研究者参与了国家重点基础研究计划（973）、十一五科技支撑计划、国家自然科学基金重点项目等多项课题的研究工作
在国内外核心期刊发表多篇论著，参与编写十余部风湿病专著，担任《凯利风湿病学》(Kelley’s Textbook of Rheumatology)主译助理
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