【Name Rxn】Hantzsch Dihydropyridine合成
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定义
β-酮酯或1,3-二羰基化合物与醛和氨的一锅缩合制1,4-二氢吡啶，该反应别称为Hantzsch二氢吡啶合成，或者叫Hantzsch缩合
产物通常被称为Hantzsch酯，Hantzsch酯作为一种钙拮抗剂，在药物设计中具有重要的应用价值;此外，它还可以用作氢源。
通式
溯源与发展
1882年，A. Hantzsch将两摩尔乙酰乙酸乙酯与一摩尔乙醛和氨缩合，得到完全取代的对称二氢吡啶。他最初把这个结构指定为2,3-二氢吡啶，但后来证明它是1,4-二氢吡啶。
作者简介
Hantzsch (1857-1935) 于 1875-1879 年间就读于德累斯顿理工学院(现在德累斯顿工业大学)，师从 Schmitt 教授。由于德累斯顿理工学院没有博士学位授予权，他随后转到维尔茨堡大学 (Würzburg) 师从 Wislecenus 教授，并在1880 年获得博士学位。 1880-1885 年间， Hantzsch 作为助教在德国莱比锡大学工作，主要从事有机合成研究工作。 1882 年，他发表了后来被称为 Hantzsch二氢吡啶合成反应的研究结果。
一般特征
1)脂肪族、芳香族、杂环族和α、β不饱和醛可作为醛类成分;
2)氨或伯胺适宜作为胺组分;
3)二羰基组分通常为无环或环状β-酮酯、β-酮醛或1,3-二酮;
4)反应产物是对称的二氢吡啶，形成的收率好或优;
5)如果C3和C5取代基具有吸电子性(如酰基、硝基、磺基)，则二氢吡啶足够稳定，可以被分离出来;
6)反应条件可以从碱性介质一直到强酸性溶液，需要针对给定体系优化反应条件的选择;7)具有吸电子基团的底物产率高;
空间充血的醛通常产率低(如邻取代苯甲醛)。
原来的方法只提供对称的产物，但有几个修改，允许制备不对称的二氢吡啶:
1) β-酮酯的一个当量与选择的醛缩合，得到α，β-不饱和羰基化合物(烷基)，再与另一个β-酮酯和氮源处理;
2) α、β不饱和羰基化合物(由活性亚甲基化合物和醛缩合而成)与烯胺缩合;
3)在Knoevenagel修饰中可以制备各种取代的1,5-二羰基化合物(例如，在碱性条件下1,3-二羰基化合物与α，β-不饱和羰基化合物迈克尔加成)，并与氮源(通常是醋酸铵-乙酸)反应。
机理
有许多研究旨在确定Hantzsch二氢吡啶合成的确切机理途径，但A.R. Katritzky等进行的13C和15N-NMR实验是唯一证实某些中间物存在的实验，所有反应都有两个常见的中间体:烯胺和α，β不饱和羰基化合物。
反应的初始步骤包括1,3-二羰基化合物与醛的Knoevenagel缩合生成α，β不饱和羰基化合物，以及氨与另一等价物1,3-二羰基化合物的缩合生成烯胺。
决速步骤是将烯胺与α，β不饱和羰基化合物进行迈克尔加成。随后，加成产物经过氨基和羰基的分子内缩合得到所需的取代的1,4-二氢吡啶
实例
1) DOI: 10.1021/acs.joc.6b00041
2) DOI: 10.1021/ja055735o
3) DOI: 10.1021/ja037631o
4) DOI: 10.1021/acs.orglett.6b01016
5) DOI: 10.1021/ol801399w
6)
7)
8)
9)
1. a)László Kürti, Barbara Czakó. StrategicApplications of Named Reactions in Organic Synthesis. b)Jie Jack Li. Name Reactions: A Collection ofDetailed Mechanisms and Synthetic Applications. c) 黄培强.有机人名反应、试剂与规则. d) 胡跃飞, 林国强. 现代有机反应
2. https://www.organic-chemistry.org/namedreactions/ugi-reaction.shtm
3. a) https://pubs.acs.org/ b) https://onlinelibrary.wiley.com/
c) https://www.sciencedirect.com/ d) https://www.rsc.org/
e) https://www.thieme-connect.com/ f) http://www.sciencemag.org/
g) https://www.nature.com/natcatal/