抗移植新药！Incyte/诺华JAK抑制剂Jakavi/Jakafi治疗类固醇难治慢性移植物抗宿主病(GvHD)疗效显著!
REACH3临床研究主要终点数据
2021年07月15日讯 /生物谷BIOON/ --诺华（Novartis）与合作伙伴Incyte近日联合宣布，评估口服JAK1/2抑制剂Jakavi/Jakafi（ruxolitinib，鲁索替尼）治疗类固醇难治性慢性移植物抗宿主病(GvHD)关键3期REACH3研究（NCT03112603）的阳性结果已发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM），文章标题为：Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease。
REACH3由诺华和Incyte联合赞助，这是一项随机、开放标签、多中心3期研究，在接受异基因干细胞移植后发生类固醇难治性或类固醇依赖性慢性移植物抗宿主病（GvHD）的儿童（≥12岁）和成人患者中开展。数据显示：与最佳可用疗法（BAT）相比，ruxolitinib显著改善了类固醇难治性/依赖性慢性GvHD患者的预后，包括改善无失败生存期（FFS）和患者报告症状。新的亚组分析显示，在治疗第24周，与BAT相比，ruxolitinib在所有主要亚组（包括基线器官受累）均显示出更高的总缓解率（ORR）。
慢性GvHD是一种危及生命的疾病，是干细胞移植的长期并发症，可影响多个器官，约半数患者接受一线类固醇治疗会发展为类固醇难治性/依赖性。值得一提的是，ruxolitinib是在大规模随机临床试验中治疗类固醇难治性/依赖性慢性GvHD方面显示出疗效的第一个药物。
ruxolitinib是一款首创的JAK1/JAK2抑制剂，由Incyte公司在美国销售（商品名Jakafi），诺华获得授权在美国以外地区销售（商品名Jakavi）。根据REACH3研究结果，Incyte已向美国FDA提交了Jakafi的一份补充新药申请（sNDA），用于治疗类固醇难治性慢性GvHD儿童（≥12岁）和成人患者。目前，这份sNDA正在接受FDA审查，目标行动日期为2021年9月22日。诺华方面，在美国以外地区针对Jakavi治疗急性和慢性GvHD的监管提交正在进行中。
德国弗莱堡大学医院血液学、肿瘤学和干细胞移植科Robert Zeiser博士表示：“慢性GVHD患者会在身体的不同器官经历严重和危及生命的症状，这使得疾病更难以治疗，并增加了不良预后的风险。通过REACH3研究的这些新结果，我们可以更清楚地看到，在那些对一线类固醇应答不足的慢性GvHD患者中，ruxolitinib作为一种潜在的新护理标准所带来的治疗益处。”
REACH3研究达到了主要终点：治疗第24周，与BAT组相比，ruxolitinib组总缓解率（ORR）显著提高（49.7% vs 25.6%，p＜0.0001）。同时，从任何时间点直至第24周，ruxolitinib组有76.4%的患者实现最佳总缓解（BOR），BAT组为60.4%（OR=2.17；95%CI:1.34-3.52）。Jakavi组中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，BAT组为6.24个月。
此外，ruxolitinib还显示在关键次要终点上有统计学意义和临床意义的改善：（1）与BAT组相比，ruxolitinib组无失败生存期（FFS；定义为疾病早期复发、启动新的系统疗法治疗慢性GvHD、死亡的死亡）表现出显著改善（中位FFS：未达到 vs 5.7个月；HR=0.370；95%CI:0.268-0.510；p＜0.0001）。（2）根据改良LEE症状评分（mLSS）量表，采用总症状评分（TSS）相对基线降低≥7分的应答者比率来评价，ruxolitinib组在患者自我报告症状方面与BAT组相比有更大的改善（24.2% vs 11.0%；p=0.0011）。（3）新的亚组分析发现，无论基线受累的各个器官是什么，接受ruxolitinib治疗的患者都有更好的预后。
该研究中，没有观察到新的安全信号，归因于治疗的不良事件（AE）与已知的ruxolitinib安全性相一致。ruxolitinib组和BAT组中3级或以上最常见不良事件为血小板减少（15.2% vs 10.1%）、贫血（12.7% vs 7.6%）、中性粒细胞减少（8.5% vs 3.8%）和肺炎（8.5% vs 9.5%）。尽管分别有37.6%和16.5%的患者因不良事件需要调整ruxolitinib和BAT的剂量，但2组因不良事件而停止治疗的患者比例均较低，ruxolitinib组为16.4%，BAT组为7%。各治疗组的死亡率相似（ruxolitinib组为18.8%，BAT组为16.5%）。ruxolitinib组报告的主要由慢性GvHD并发症和/或其治疗引起的死亡率略高于BAT组（13.3% vs 7.9%）。
REACH3临床研究详细数据（点击图片，查看大图）
移植物抗宿主病（GvHD）是异基因干细胞移植后常见且可能危及生命的一种并发症，这是供体细胞攻击受体正常细胞的一种反应，因为供体细胞将受体细胞视为外来细胞。2种主要的GvHD类型是急性GvHD（发生在移植后100天内）和慢性GvHD（发生在移植后100天内）。在异基因干细胞移植后，大约50%的患者会经历急性或慢性GvHD，或两者兼而有之。慢性GvHD的症状可影响皮肤、胃肠道、肝脏、口腔、肺和关节。对于初始类固醇治疗无应答或被认为是类固醇难治的患者，迫切需要额外的治疗选择。
REACH3研究的结果补充了先前报告的Jakavi治疗急性GvHD的关键III期REACH2研究的阳性结果，后者是治疗急性GvHD方面成功达到主要终点的第一个III期研究，数据显示：与最佳可用疗法（BAT）相比，Jakafi显著改善了类固醇难治性急性GvHD患者的一系列疗效指标。
2019年5月，美国FDA根据单臂II期REACH1研究的结果，批准ruxolitinib（由Incyte公司在美国销售，商品名Jakafi），用于12岁及以上儿童及成人患者，治疗类固醇难治性急性GvHD。值得一提的是，ruxolitinib是首个获FDA批准治疗类固醇难治性GvHD的药物。REACH1研究中，ruxolitinib治疗第28天的总缓解率（ORR）为57%、完全缓解率（CR）为31%。
2020年4月，REACH2研究结果发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）：与BAT治疗组相比，Jakavi治疗组在第28天的总缓解率（ORR）显著提高（62% vs 39%，p＜0.001），达到了研究的主要终点。关键次要终点方面，与BAT治疗组，Jakavi治疗组在8周内维持持久ORR的患者比例显著更高（40% vs 22%，p＜0.001）。此外，Jakavi治疗组无失败生存期（FFS）较BAT治疗组延长（5.0个月 vs 1.0个月；HR=0.46，95%CI:0.35,0.60），其他次要终点也呈现积极趋势，包括缓解持续时间（DOR）。
白癜风模特Amy Deanna（图片来源：AsiaOne）
ruxolitinib是一种首创的口服Janus激酶1和Janus激酶2（JAK1/JAK2）抑制剂。该药目前的适应症包括：骨纤维化、真性红细胞增多症（PV）、皮质类固醇难治性急性移植物抗宿主病（GvHD）。在美国市场，该药品牌名为Jakafi，由Incyte销售；在美国以外地区，该药品牌名为Jakavi，由诺华销售。
目前，Incyte公司也正在开发ruxolitinib乳膏剂，该制剂处于III期临床开发：（1）用于治疗轻度至中度特应性皮炎（TRuE-AD项目）患者，（2）用于治疗青少年和成人白癜风（TRuE-V项目）。Incyte拥有开发和商业化ruxolitinib乳膏剂的全球权利。
治疗特应性皮炎方面，TRuE-AD项目已于2020年上半年成功完成。目前，美国FDA正在审查ruxolitinib乳膏剂用于治疗青少年和成人（≥12岁）特应性皮炎的新药申请（NDA）。
治疗白癜风方面，今年5月，TRuE-V项目获得成功，2个3期研究均达到主要终点和关键次要终点：与赋形剂乳膏相比，ruxolitinib乳膏剂治疗白癜风具有显著疗效——显著改善面部白癜风、显著改善全身白癜风皮损复色，且安全性良好。根据TRuE-V项目数据，Incyte计划在2021年下半年在美国和欧盟提交ruxolitinib乳膏剂治疗白癜风的上市申请。如果获得批准，ruxolitinib乳膏剂将成为第一个也是唯一一个用于治疗白癜风进行皮损复色（repigmentation）的药物。（生物谷Bioon.com）
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