【医伴旅】最新突破！基因编码新形式可有效治疗AATD，肝和肺部疾病

新研究结果表明，一种新的基因编码形式可以有效地矫正患有单基因疾病α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)患者的细胞突变，AATD是一种影响肝脏和肺部常见的遗传性疾病。这种碱基编码的新方法与其他编码方式不同，包括CRISPR，碱基编码不会导致DNA断裂，这有助于防止双链断裂、潜在的脱靶编码和细胞修复过程中不必要的突变。

在波士顿医学中心和波士顿大学再生医学中心(CReM)的Andrew Wilson博士和Rhiannon Werder博士的带领下，研究人员利用源自患者的肝细胞“iHeps”模拟了肝细胞的生物学特征。肝细胞是人体内α -1抗胰蛋白酶蛋白的主要生产者，同样具有代谢、内分泌和分泌功能。碱基编码技术矫正了导致AATD的Z突变，减少了该疾病对肝细胞的影响，证实了碱基编码在人类细胞中的成功。这些研究结果发表在《分子治疗》杂志上，有助于为未来的人体试验铺平道路。

Beam Therapeutics创建的碱基编码被应用于AATD患者的诱导多能干细胞(iPS细胞)，然后再被应用于由iPS细胞衍生的肝细胞。

SERPINA1基因中的Z突变是导致AATD患者慢性、进展性肺和肝脏疾病的原因。在AATD患者中，突变的AAT蛋白发生错误折叠并形成蛋白聚集体，在肝细胞内积聚并造成损伤。

在这项研究中，研究人员首先从1例AATD患者的突变型(ZZ)诱导多能干细胞（iPSCs）开始。碱基编码过程完成后，对编码细胞的DNA进行测序，以确定SERPINA1基因是否被矫正。将带有1个(MZ)或2个复制(MM)矫正基因的克隆细胞群进行增殖，然后在25天的过程中分化生成肝细胞。对编码细胞的整个基因组进行测序后，没有证据表明碱基编码会造成基因突变，错误折叠和相关蛋白积聚在MZ细胞中部分得到了矫正，在MM正常细胞中全部得到了矫正。

利用突变型诱导多能干细胞（iPSCs）衍生的肝细胞重复这一过程。在不同的条件下，使用两种碱基编码来测试该过程的效率。在最佳条件下，约50%的突变基因被成功编码。然后对这些细胞进行分析，看它们是否仍然呈现“肝细胞”，并且与突变的ZZ细胞相比，观察编码后的细胞，疾病迹象是否更少。结果表明，碱基编码不会改变肝脏程序，肝细胞仍然在正常水平表达肝脏基因和蛋白质。

尽管强化治疗已经被证明可以缓解AATD患者的肺部疾病，但目前还没有可用于AATD相关肝病的治疗方法。

α -1抗胰蛋白酶缺乏症是碱基编码的主要靶点，可能是在人类研究中尝试使用碱基编码的早期疾病之一。其他疾病靶点包括视网膜疾病、遗传性酪氨酸血症、镰状细胞性贫血、早衰、囊性纤维化等。

这项研究的结果表明，未来的研究可能会探索碱基编码在其他静态细胞群中的作用。此外，最近有研究表明，碱基编码可以编码永生细胞系中的RNA和DNA，这值得进一步研究。

参考资料：

New form of gene editing efficient for treatment of AATD, liver and lung disease (medicalxpress.com)