【有机】JACS：Ni催化烯烃的区域选择性1,2-二烷基化反应

金属催化的烯烃双官能团化反应可以将三组分结合起来，经济高效地构建复杂分子骨架。然而，烷基金属物种（β-H−C(sp³)−[M]）的β-H消除副反应阻止了这类反应的进一步发展。在烯烃双官能团化反应的发展过程中，C(sp)及C(sp²)杂化偶联试剂参与的反应得到了广泛的发展，可用于实现烯烃的双芳基化、芳基烯基化、芳基炔基化及类似反应（Scheme 1）。另外，少量烯烃芳基烷基化反应也得到了发展，这些反应采用叔烷基或多氟烷基卤代物、α-卤代酯作为底物，无需经过β-H−C(sp³)−[M]中间体。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

采用两个烷基基团实现烯烃的双官能团化反应可以同时构建两个C(sp³)−C(sp³)键，从而实现饱和碳骨架的快速构建。然而，多个β-H−C(sp³)−[M]中间体的存在使得反应中存在β-H消除的隐患，从而使得反应具有巨大挑战性（Scheme 2）。迄今为止，烯烃的双烷基化反应只能实现烯基硼试剂的双烷基化，且只适用于一级烷基基团，二级烷基试剂与内烯的偶联反应更是未见报道。最近，美国宾夕法尼亚州立大学的Ramesh Giri课题组报道了Ni催化烯烃的区域选择性1,2-二烷基化反应。该反应于室温下进行，具有极高的转化数（TON）及转化频率（TOF）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c09778）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者采用2-烯基亚胺1、溴苄3及(2-(1,3-二恶烷-2-基)乙基)溴化锌作为模板底物进行条件优化（Table 1）。通过对溶剂、温度、催化剂当量及反应时间的筛选，作者确定了反应最优条件为：Ni(cod)₂为催化剂、甲苯为溶剂，底物于室温反应6 h，最终可以95%的收率得到目标产物。当反应扩大至5 mmol时，仍能以95%收率得到最终产物。值得注意的是，亚胺基团对于反应的顺利进行至关重要。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

确定最优条件后，作者对反应的底物范围进行了考察（Table 2）。在2-烯基芳烃底物中，苯环上基团的吸电及供电性质对于反应没有影响。反应具有良好的官能团耐受性，烷基、CF₃、Br、Cl、OCF₃等基团均能兼容反应条件。

一般来说，烯烃双官能团化反应的底物为端烯，内烯底物由于极化性较低、位阻较大而难以参与反应。另外，二级碳在与内烯作用时，由于两者的位阻作用，反应更加难以进行。基于此，作者采用本文体系实现了端烯与一级或二级溴苄、一级或二级烷基锌试剂的偶联反应，以中等到良好的收率得到了相应产物。更重要的是，作者随后也实现了内烯与一级溴苄、一级或二级烷基锌试剂的偶联反应，构建了两个相邻的碳中心，值得注意的是，反应只产生一个非对映异构体，具有良好的立体选择性。最后，作者也实现了内烯与二级溴苄、二级烷基锌试剂的偶联反应。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了说明反应的实用性，作者应用此方法实现了苄基芳胺骨架的构建以及四烯、苯并亚二烯和双环衍生物的构筑。

小结：Ramesh Giri课题组报道了Ni催化的烯烃的选择性双烷基化反应。该反应具有极高的TON及TOF，并且反应条件温和、官能团耐受性好，为含碳骨架的高效构建提供了一种新型的方法。