ICU急性代谢性酸中毒的管理：碳酸氢钠及肾脏替代疗法
翻译：罗以楠 编辑：顾乔
介绍
代谢性酸中毒是由弱酸增加或强离子差（strong ion difference，SID）所引起的过程。血清蛋白、白蛋白及无机磷酸盐被认为是弱酸。强离子如Na+、K+、Ca2+、Mg2+和Cl-，在体液中以完全电离的状态存在。SID是强阳离子比强阴离子存在过量，其血浆中的正常值为42mEq/L。Stewart在20世纪80年代引入了采用SID与弱酸量化代谢性酸中毒的方法，但其在临床应用中仍存在争议。在临床实践中，血浆碱剩余被广泛用于识别酸中毒的代谢成分。在量化危重患者的酸碱状态方面，碱剩余方法相当于Stewart的SID方法。
代谢性酸中毒分为急性和慢性。虽然没有明确的定义，但急性代谢性酸中毒会在几天内发生。慢性酸中毒是一种持续数周甚至数年的疾病状态。在本文中，我们重点关注重症监护室（intensive care unit，ICU）患者的急性代谢性酸中毒，并提供最近发表的临床研究新报道。
ICU代谢性酸中毒的流行病学
急性代谢性酸中毒在ICU中广为人知。然而其流行病学的数据不足，直至现在还限制着我们对代谢性酸中毒的理解。
一项回顾性观察研究利用澳大利亚和新西兰两国的大型ICU数据库，调查了各种定义下代谢性酸中毒患者的发病率、临床特点以及结局。严重代谢性酸中毒发生于1.5%的ICU患者中，被定义为pH≤7.20，PaCO2≤45mmHg，HCO3-≤20mmol/L，以及序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）总评分≥4或乳酸≥2mmol/L。这些患者的ICU与住院死亡率分别为43.5%和48.3%。中重度代谢性酸中毒发生于8.4%的ICU患者，被定义为pH＜7.30，碱剩余＜-4mmol/L及PaCO2≤45mmHg。其ICU与住院死亡率分别为17.3%和21.5%。中重度代谢性酸中毒患者的死亡率高于同一数据库中观察到的脓毒症患者，这表明了改善代谢性酸中毒患者监护的临床意义。
一项法国的多中心前瞻性研究描述了5个ICU中严重酸中毒的发生率。重度酸中毒定义为pH＜7.2，包括呼吸性酸中毒、代谢性酸中毒以及混合性酸中毒。8%（200/2550）的患者在入住ICU后24h内发生了这种严重的酸中毒。在排除低死亡风险的糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）和呼吸性酸中毒的患者后，代谢性或混合性重度酸中毒患者的ICU死亡率高达57%（89/155）。
一项最近发表的，在中国台湾、澳大利亚及日本的18个ICU中进行的国际性观察研究报告称，14%（1292/9437）的危重患者患有中重度代谢性酸中毒。ICU代谢性酸中毒的中位发病率为172.5例患者/年，这表明代谢性酸中毒的管理是ICU患者监护中的一个相关问题。
ICU常见的代谢性酸中毒类型
危重患者急性代谢性酸中毒的病因多种多样。SID降低是导致大多数严重代谢性酸中毒病例的原因，以DKA、乳酸性酸中毒和高氯性酸中毒为代表。
DKA是由胰岛素缺乏所致的糖尿病患者的急症。肝脏代谢脂肪酸产生β-羟丁酸与乙酰乙酸，它们是人体内的强阴离子。由于高血糖引起渗透性利尿，DKA患者的细胞外液量显著减少。一篇综述总结了现有的证据，显示尚缺乏足够具有临床影响的数据。迄今为止，仍然缺少关于调查DKA流行病学及临床结果的全面研究。
乳酸是人体内的强阴离子，超过99%的乳酸是电离状态的。在30%-88%的心源性休克或低血容量性休克、严重心力衰竭、严重创伤及脓毒症中观察到了高死亡率的乳酸酸中毒（根据其所采用的定义）。据报道，在由标准碱剩余（standard base excess，SBE）＜-2mEq/L定义的代谢性酸中毒患者中，乳酸性酸中毒患者的死亡率最高（56%）。
最近，由静脉输液产品造成的高氯性酸中毒已广为人知，据报道，ICU中19%至45%的患者会发生高氯性酸中毒。Table 1展示了ICU常用输液产品的电解质与SID。理论上，当静脉注射SID低于患者血浆的液体产品时，会发生酸中毒。平衡晶体，如林格氏醋酸盐、林格氏乳酸盐和勃脉力A，含有醋酸盐、乳酸盐或葡萄糖以代替氯化物。由于这些强阴离子被肝脏代谢的速度比肾脏排泄氯化物的速度快，所以不会升高SID。
为什么代谢性酸中毒很重要
代谢性酸中毒可以产生多种不良反应，但后果最严重的是对心血管系统的影响。对这种影响的认识可以追溯到20世纪60年代，当时的一项研究报道称，给予狗乳酸，当pH＜7.1时心脏收缩力会降低。还对狗进行了乳酸与盐酸的动物实验，以产生乳酸酸中毒和高氯性酸中毒。这些狗被给予肾上腺素、去甲肾上腺素以及多巴酚丁胺以抵抗休克状态。被给予肾上腺素或去甲肾上腺素时，心脏指数降低，然而多巴酚丁胺的使用增加了心脏指数。该结果表明酸中毒降低了儿茶酚胺对去甲肾上腺素或肾上腺素的反应性。Pedoto等人报道称，当给予大鼠盐酸以模拟高氯性酸中毒时，一氧化氮（nitric oxide，NO）的产生增加，引起血管舒张，并导致全身血压降低。在实验模型中也报告了由酸中毒引起的致命性心律失常。然而，人体临床研究尚未证实代谢性酸中毒与心血管功能障碍之间存在因果关系。
我们如何管理ICU中的代谢性酸中毒
危重患者的代谢性酸中毒不是单一疾病，而是由各种潜在疾病所驱动的综合征。因此，基本原则是治疗代谢性酸中毒的根本原因。如果担心代谢性酸中毒可能导致心脏功能受到抑制，可以使用碳酸氢钠。使用碳酸氢钠治疗代谢性酸中毒的基本原理是静脉注射高SID溶液可以增加pH值，从而改善心脏功能。
已经系统地回顾了静脉注射碳酸氢钠对急性代谢性酸中毒生化作用的证据。12项相关研究的总结表明，静脉注射碳酸氢钠期间和之后，pH、血清碳酸氢盐、碱剩余、血清钠以及PaCO2升高。与之相对的，血清阴离子间隙和钾降低。由于二氧化碳的反向扩散与离子钙的减少可能会损害心脏收缩，因此对细胞内酸中毒提出关注。然而，文献综述中并没有一致的证据表明使用碳酸氢钠与离子钙减少或心输出量减少有关。
应在RCTs中研究碳酸氢钠对临床相关结果的影响。系统综述仅仅确定了两项已经进行的RCTs。Hoste等人比较了碳酸氢钠与三羟甲基氨基甲烷（THAM），在18名轻度代谢性酸中毒患者中的作用。该试验于2005年发表，并未报告具有临床意义的结果，可能是因为该试验是作为试点试验进行的。自该试验后，尚未开发THAM的作用，并且在目前的临床实践中很少使用。
2018年发布了一项重要的RCT，其研究了碳酸氢钠对重度代谢性酸中毒的影响。BICAR-ICU试验在法国的26家ICU中进行，共登记了389名重度酸中毒（pH≤7.20，PaCO2≤45mmHg，HCO3-≤20mmol/L，SOFA总评分≥4或乳酸≥2mmol/L）的患者。该试验排除了DKA或慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）患者。患者被分配到接受4.2%碳酸氢钠的干预组（在整个ICU住院期间维持pH＞7.3）或接受常规治疗的对照组。两组的主要结局并无差异，即在第28天前死亡和第7天至少有一个器官衰竭。然而，碳酸氢钠治疗与ICU中肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）的需求减少有关。此外，在预先设定的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）患者亚组（AKIN评分2或3）中，碳酸氢钠与改善生存率和减少RRT需求相关。
在一项利用重症监护医疗信息市场（Medical Information Mart for Intensive Care，MIMIC）-Ⅲ数据库的回顾性观察研究中，碳酸氢钠的使用与改善代谢性酸中毒（pH＜7.3，HCO3-＜20mmol/L及PaCO2＜50mmHg）患者的生存率无关，但与改善2或3期AKI和严重酸血症（pH＜7.2）的脓毒症患者生存率有关。
最近一项国际性的观察研究显示，在目前的临床试验中，18%的中度或重度代谢性酸中毒患者接受了碳酸氢钠治疗。然而在代谢性酸中毒的前24个小时内给以的碳酸氢钠总量为110mmol，并未根据体重或碱剩余进行调整。该研究还报告称，碳酸氢钠的使用可能与依赖升压药的酸中毒患者ICU死亡率降低有关，尽管这缺乏统计学意义。基于使用碳酸氢钠的根本原因是支持心血管功能，这一发现为进一步研究碳酸氢钠对代谢性酸中毒患者与升压药的影响提供了良好的基础。
碳酸氢钠治疗代谢性酸中毒的亚型
碳酸氢钠已被考虑用于DKA，不仅是因为碳酸氢钠可以逆转酸中毒状态，而且酸中毒可能会导致胰岛素抵抗。然而，美国的一项回顾性单中心研究报告称，对于pH＜7.0的DKA患者，急诊科使用碳酸氢钠与酸中毒缓解时间无关。住院时间也没有差异。2011年的一项系统综述发现，碳酸氢钠并没有缩短酸中毒、酮症或血糖水平的时间。此外，在接受碳酸氢钠治疗的患者中，需要纠正的低钾血症的发生率很高。这些发现意味着碳酸氢钠的使用对DKA的有益作用可能有限。然而，Chua等人的系统综述显示缺乏评估以患者为中心结局的严谨的随机临床研究。
在两项小规模的随机、交叉、单中心试验中，将碳酸氢钠与生理盐水治疗乳酸性酸中毒进行了比较。Cooper等人报道称碳酸氢钠的使用提高了pH和PaCO2，而血压或心输出量并没有变化。同样地，Mathieu等人发现pH值升高但血流动力学参数没有变化，包括心脏指数。
对于心脏骤停，几项观察性研究报告称，接受碳酸氢钠治疗的患者自主循环的恢复率增加。然而，一项研究发现该种治疗与较差的存活率和出院后的神经系统预后有关。一项试验性RCT显示，接受治疗患者的死亡率、自主循环恢复率或神经系统状态并没有改善。目前尚不推荐心肺复苏时常规使用碳酸氢钠。
代谢性酸中毒的肾脏替代疗法
RRT的临床适应症尚无明确的共识，但严重酸中毒却是普遍接受的适应症。在过去5年发布的关于RRT时机的RCTs（即AKIKI试验、IDEAL-ICU试验和STARRT-AKI试验）中，代谢性酸中毒伴严重酸血症被视作绝对适应症之一。
AKIKI试验是法国的一项多中心RCT，其招募的3期AKI患者中，有67%的患者患有感染性休克。该试验比较了在3期AKI中，早期开始与延迟开始RRT的绝对适应症。RRT的绝对适应症包括重度酸血症、pH＜7.15、代谢性酸中毒或混合性酸中毒。值得注意的是，对照组中21%的试验参与者因代谢性酸中毒接受了RRT。
IDEAL-ICU试验是在法国进行的另一项多中心RCT，其招募了感染性休克、3期AKI患者。RRT的绝对适应症包括代谢性酸中毒、pH＜7.15及碱缺乏＞5mEq/L或HCO3-＜18mEq/L。在因绝对适应症接受RRT的患者中，13.4%符合代谢性酸中毒的标准。
STARRT-AKI试验是最大的国际性RCT，包括了来自15个国家的3019名患者。该试验的主要目的是评估在AKI 2或3期开始RRT的加速策略，与具有绝对适应症的延迟启动相比，是否会改善以患者为中心的结局。RRT的绝对适应症包括严重酸血症与代谢性酸中毒（定义为pH≤7.2或HCO3-＜12mmol/L）。在接受RRT治疗的患者中，16.6%符合严重代谢性酸中毒的标准。
从STARRT-AKI试验和BICAR-ICU试验来看，若2期或3期AKI患者即便对潜在的疾病进行了适当的治疗，但仍存在严重的代谢性酸中毒，应避免立即接受RRT的干预，且可能会因碳酸氢钠收益。
未来研究议程
最近包括大型RCTs在内的临床研究提供了新的证据，并促进了我们对管理代谢性酸中毒的理解。然而。仍然缺乏缺少源自严格临床研究的高质量数据来指导标准实践。研究重点包括以下内容：
· 碳酸氢钠对心血管功能的益处及危害
· 碳酸氢钠不仅适用于重度代谢性酸中毒，也适用于中度代谢性酸中毒
· 碳酸氢钠用于治疗2期或3期AKI的严重代谢性酸中毒
结论
我们回顾了近期有关代谢性酸中毒流行病学与管理的临床数据。代谢性酸中毒在ICU很常见，即便是中度代谢性酸中毒，其死亡率也高于严重脓毒症。碳酸氢钠或RRT偶尔用于使ICU中代谢性酸中毒所致的酸碱失衡正常化，然而其高质量的证据依然有限。患有严重酸中毒与2期或3期AKI的患者可能是碳酸氢钠给药的目标人群。需要进一步的临床试验以在临床相关患者群体中提供更为可靠的信息。