能解决实际临床问题的生信分析就值得发高分

Clinical activity of programmed cell death 1 (PD-1) blockade in never,light, and heavy smokers with non-small-cell lung cancer and PD-L1 expression>=50%

PD-1抑制治疗在从不、轻度、重度吸烟且PD-L1的Tps大于50%的非小细胞肺癌患者中的临床活性

一、研究背景

针对PD-1（程序性细胞死亡受体1）的免疫抑制剂治疗（ICIs）改善了很多非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后。程序性死亡受体配体1（PD-L1）的表达是NSCLC患者的重要预后标志物，患者PD-L1的TPS（肿瘤细胞阳性比例分数）大于等于50%时，PD-1抑制治疗的效果较为明显。而吸烟作为肺癌的诱因之一，其对PD-L1的TPS大于等于50%的NSCLC患者的PD-1抑制治疗效果尚未得到完整报道，因此作者从这一角度进行了一项回顾性研究。

二、分析流程

三、结果解读

1、实验样本及其临床特征数据

作者从五个学术医学中心取共计315例PD-L1大于等于50%且接受过PD-1抑制剂治疗的NSCLC患者样本，将他们按照吸烟频率进行分组，其中36例从不吸烟，42例轻度吸烟，237例重度吸烟。所有患者按照吸烟频率分组的临床特征数据如表1所示。

表1.315例NSCLC患者按吸烟频率分组的临床特征数据

2、不同吸烟频率患者的分子水平差异

由于PD-L1的表达水平和TMB（肿瘤突变负荷）水平是决定PD-1抑制剂治疗的重要因素，所以作者首先比较三种吸烟频率组患者的PD-L1表达情况（图1.A）和TMB水平（图1.C），给出的箱线图显示三组患者的PD-L1水平并没有明显差异；而从不和轻度吸烟患者的TMB值明显低于重度吸烟患者。由于TMB水平越高的肿瘤患者应用ICIs治疗的效果越好，所以这里的结果提示重度吸烟组患者可能有着更明显的PD-1抑制剂治疗效果。

接着作者对比了三种吸烟频率组患者的多个已经证明与PD-1抑制剂治疗效果有关的基因的改变情况（包括基因突变、基因扩增、外显子跳读和基因融合），得到与预期一致的结果（图1.B、补表2）：MET、BRAF的外显子跳读等现象在从不和轻度吸烟对列中发生频率更高（从不：47%；轻度：29%；重度：8%）；而KRAS突变（可以上调PD-L1水平，从而提高PD-1抑制剂疗效）则在重度吸烟组患者中发生频率更高（三队列分别为：46%、17%、29%）

图1.不同吸烟频率组患者的分子特征和TMB比较

补表2. 图2-B的基因改变数据

3、临床表现差异

作者在本文中作者取ORR（客观缓解率）、PFS（无进展生存期）、DOR（缓解持续时间）作为衡量不同吸烟频率患者接受PD-1抑制剂治疗的效果标准。

  • ORR：首先作者根据RECIST1.1版本（实体瘤疗效评价标准）从315例患者中筛选出了279个有可评价病灶的样本，进行ORR的比较。如图2.A、B的结果所示，轻度、重度吸烟患者的ORR（客观缓解率）高于从不吸烟患者；接着作者又对接受临床一线治疗的患者和接受PD-1/PD-L1单药治疗的患者对列分别进行了ORR比较作为验证，得到了相同结论

图2.A-B 三种吸烟频率患者的ORR比较

  • PFS：接着作者利用KM生存分析比较了三种吸烟频率患者的PFS，发现从不和轻度吸烟患者的中位PFS值低于重度吸烟患者，但p值为0.272，说明这一结果没有统计学意义（图3.A），DOR：利用KM生存分析比较三组患者的DOR，同样发现从不和轻度吸烟患者的DOR小于重度吸烟患者，但结果没有统计学意义（p=0.141）（图3.B）

图3.KM生存分析比较PFS、DOR

作者认为无统计学差异可能是由样本量过小导致的，但图4结果表明不同基因改变类型的患者间会出现PFS差异，因此作者认为不同吸烟频率会导致患者出现不同的免疫生物学特征，进而影响ICI治疗对他们的疗效。并且在对PFS和DOR的比较中，作者发现重度吸烟患者的一年PFS率和超过一年的DOR率明显高于其他患者，因此作者认为重度吸烟患者可能有着更明显的PD-1抑制剂治疗效果。

图4.不同基因改变类型的从不、轻度患者PFS对比

作者对出现不同基因改变的从不和轻度吸烟患者绘制了抗肿瘤反应的条形图（图2.C）。作者发现，EGFR突变和MET外显子跳读患者中分别有23%和43%的患者出现客观缓解，而出现ALK/ROS1/RET基因融合的患者中只有20%（1人）出现客观缓解，且这一人的缓解持续时间较短（2.2个月）。总之，作者发现在从不和轻度吸烟的患者中，不论患者出现何种基因改变类型，PD-1抑制剂疗效都不明显。因此作者指出对于部分有特定遗传学改变（如EFGR、ALK等）的非重度吸烟患者而言，靶向治疗才是他们的首选一线治疗方案，（即便他们有很高的PD-L1表达水平）

图2.C从不和轻度吸烟患者的基因改变类型与抗肿瘤反应关系

小结

在本篇回归性研究中，作者证实了在从不和轻度吸烟的患者中，PD-1抑制治疗的效果最不明显。但作者仍然指出PD-1抑制治疗应该作为所有PD-L1高表达水平患者（包括从不吸烟患者）的重要候选治疗方案之一，不过对于部分有特定遗传学改变（如EFGR、ALK等）的非重度吸烟患者而言，靶向治疗才是他们的首选一线治疗方案，即便他们有很高的PD-L1表达水平。此外，作者提出对肿瘤患者使用PD-1抑制剂单药治疗还是选择PD-1抑制剂与化疗结合治疗也要考虑患者吸烟频率的影响。

本文的研究局限性：1、由于该项回顾性研究的样本量较小，所以在分析不同吸烟频率组患者的DOR和PFS时均出现了无统计学差异的情况，因此需要进行更大样本量的分析去进一步验证结论；2、先前研究报道反应某些基因突变亚组（如EGFR、ALK等）患者接受ICIs治疗后的效果比本文中相同亚组患者较差，因此说明本文中的基因突变亚组可能不具有代表性，所以导致了本项研究中得到的ORR值高于预期值。

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