11月27日，《每日经济新闻》举办的第九届中国上市公司高峰论坛，远大医药荣膺“最具成长科技类上市公司”奖项，是该奖项中唯一一家医药企业。中国上市公司高峰论坛是中国最具影响力的高端经济论坛之一，而“最具成长科技类上市公司”奖顾名思义是要授予那些独具发展潜力同时实现高速成长的科技型上市公司。远大医药——印象中的一家传统工业制药公司——为何会获此殊荣呢？
2008年登陆香港资本市场后，远大医药经过多年深耕经营，从一家原料药厂成功转型为一家集医药制剂和高端医疗器械于一体的科技创新型国际化医药公司。近几年，远大医药发展稳健。年报显示其近3年销售收入的年均复合增长率达17.5%，净利润复合增长率达到58%，远超港股医药上市公司平均水平。在运营状况稳健的情况下，远大医药有序布局科技创新成果。尤其是自2015年以来，远大医药在成熟制剂业务的基础上再次实施全面转型战略，围绕抗肿瘤、抗病毒抗感染、心脑血管急救、呼吸、大五官科、罕见病等方向，以科技创新为引领进行全球化布局，以“自我研发”及“全球拓展”双轮驱动等方式取得了来自美国、澳大利亚、德国、加拿大等医药强国的一系列全球独家且具有广阔市场前景的创新药械产品，前瞻性地在精准介入诊疗、放射性核素偶联药物诊疗、免疫治疗等前沿科技方向进行布局。远大医药是国内较早转型科技创新和国际化的制药企业之一，其倾力构建创新研发和高端人才体系，积极与世界领先的医药企业、大学和科研机构开展深入研发合作，形成了独有的科技创新布局和发展思路。此次荣获“最具成长科技类上市公司”奖也是对远大医药前期科技创新布局成果的认可。抗肿瘤是远大医药科技创新业务布局的重点方向之一。恶性肿瘤已成为危害人类健康的主要原因，中国的发病人数和死亡率均高于全球平均水平，已经是最沉重的社会公共卫生负担之一。随着科技进步，肿瘤治疗手段也发生巨大改变，从最初的放疗、化疗走向靶向治疗、免疫治疗。然而，我国在肿瘤领域的高水平或者全球领先的在研项目仍然较少，大多数产品属于跟随式创新，靶向药和PD-1类免疫治疗尤其如此。远大医药在肿瘤领域的布局兼具深度与广度，体现了肿瘤治疗理念的前瞻性、科技性及创新性。一方面，将传统放疗与现代技术相结合，布局开发钇[90Y]树脂微球和RDC药物；另一方面，打造全新的科技产品，如溶瘤病毒、DNA免疫治疗、mRNA肿瘤疫苗等，解决肿瘤免疫治疗无效和耐药问题。接下来我们了解一下远大医药肿瘤产品线的科技创新风采。11月26日，国家药监局CDE网站公示了远大医药钇[90Y]树脂微球的上市申请，这是远大医药自2018年开始布局放射性药物领域后迎来的重要里程碑。钇[90Y]树脂微球属于选择性内放射疗法（SIRT），通过介入治疗的方式使放射性微球精准进入肿瘤，实现最佳肿瘤覆盖的同时最大限度降低副作用。相对于传统放射疗法，钇[90Y]树脂微球对于未发生远端转移的早期肿瘤患者，可以避免传统放疗受限于皮肤及脏器所能承受的最大辐射，直接在肿瘤局部释放大剂量高强度的β射线，可最大程度的杀伤肿瘤。而对于晚期患者，从治疗策略上讲，钇[90Y]树脂微球又可实现肿瘤降期，将不可切除转化为可切除，大大延长患者生存期，改善患者生活质量。同时，与化疗及免疫治疗联合使用，也可显著改善患者预后。钇[90Y]树脂微球是全球唯一获得FDA正式批准的放射性微球，在美国、欧洲等地区上市多年，在50多个国家累计治疗超过10万人次。作为肝癌晚期的特效药，其临床治疗获益不断得到认可，已进入欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和美国国立综合癌症网络（NCCN）治疗指南推荐当中。得益于中国的药政改革，远大医药依据境外取得的临床试验数据在国内快速申请上市，上市后将为中国数十万晚期肝癌患者提供新的治疗手段。另外，钇[90Y]树脂微球的开发和上市，也将为远大医药完善放射性药物全产业链奠定坚实基础，对于后续产品的开发、布局和申报与生产，具有重要意义。2. 核药中的ADC：放射性核素偶联药物（RDC）相较于火热的抗体偶联药物（ADC），大家对于放射性核素偶联药物（RDC）的概念可能相对陌生。实际上，RDC和ADC在技术原理上倒是有不少相似之处。ADC是通过Linker将小分子毒素药物与抗体相连接，RDC则是将核素产品和靶向剂相连接，治疗理念和目的是相同的。都是为了实现精准打击，将“炮弹”带入肿瘤细胞，减少对人体健康组织的损失，降低毒副作用。
来源：Telix官网
近几年，放射性核素偶联药物RDC日益受到国际医药界巨头的青睐。2017年诺华以39亿美金收购 Advanced Accelerator Applications获得其放射性偶联药物 Lutathera（177Lu与长效增长素抑制激素类似物octreotate的偶联物），用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，这款药物在2019年给诺华带来了4.41亿美元的收入；2018年10月，诺华宣布以21亿美元收购Endocyte，获得其小分子靶向放疗前列腺癌药物177Lu-PSMA-617。远大医药于今年11月1日与澳大利亚RDC药物研发公司Telix签订合作协议，获得多款具备First in Class潜力的肿瘤诊断（TLX591-CDx、TLX250-CDx、TLX599-CDx）和治疗（TLX591、TLX250、TLX101）的全球创新型RDC产品在大中华区（包括香港、澳门、台湾）的独家商业化权益。此外，远大医药还以2500万美元认购Telix约7.6%股权，拥有Telix其他管线产品在大中华地区商业化权益的优先谈判权。Telix已经完成了治疗性RDC产品TLX591的前列腺癌临床II期研究，并着手计划在澳大利亚和美国同步开展III期临床；同时，准备启动两项II期临床试验，以评估TLX250联合现有肿瘤免疫疗法治疗透明细胞肾细胞癌的临床效果；用于治疗胶质母细胞瘤的TLX101联合体外放射治疗的I/II期临床试验也正在欧洲和澳洲的数家医院进行。前列腺癌诊断RDC产品TLX591-CDx已经完成临床研究，已于今年9月向FDA提交了上市申请，并已获得FDA正式受理；此外，TLX101-CDx和TLX250-CDx也分别获得孤儿药和突破性疗法认证。远大医药将陆续启动上述诊断和治疗的RDC产品在大中华地区的临床注册申报工作。加上已经申请上市的SIR-Spheres®钇[90Y]树脂微球，远大医药在肝癌、前列腺癌、透明细胞肾细胞癌和胶质母细胞瘤等诊疗一体化领域已经完成7款放射性抗肿瘤创新产品布局。核医学是疾病诊断和治疗的支柱学科之一，放射性药物在临床治疗中具有重要价值，潜力尚待挖掘。根据Frost & Sullivan 预测，中国放射性药物产业年复合增速在18.6%左右，预计到2021年国内市场总额将达到人民币90亿元人民币。然而，放射性药物受制于技术壁垒、监管壁垒和资金壁垒等因素，核药市场的玩家稀少。远大医药正是敏锐捕捉到了放射性药物领域的巨大市场机遇，将该领域作为其重点发展的战略领域之一，持续加码，包括：1）与江苏省原子医学研究所签署战略合作备忘录，就放射性药物领域的研发、生产、检测及标准制定、临床前研究以及知识产权等领域合作内容达成一致意向；2）与中国生态环境部核与辐射安全中心签署合作框架协议，将在核技术利用辐射安全、环境保护等领域积极开展合作，实现强强联合、优势互补、资源优化；3）收购普尔伟业100%股权，获得“放射性药品生产许可证”、“放射性药品经营许可证”及“辐射安全许可证”，成为香港上市公司中第二家可以从事放射性药物生产、经营和开发等相关工作的企业，并获得在中国大陆开展68Ga、177Lu、89Zr、90Y等多种放射性药物的开发、生产、经营的相关资质，在核药赛道上的龙头之势渐现。3. 瘤内免疫疗法TAVO：将肿瘤由“冷”变“热”肿瘤免疫治疗是当下最为火热的前沿研发方向，在为肿瘤治疗带来革命性进步的同时，也催生了严重的重复性竞争。从临床需求上看，即便是商业化最成功的PD-1/L1抗体药物，在临床上也并非万能的，存在大量的先天耐药和继发耐药问题亟待解决。远大医药也精准捕捉到了这一具有巨大市场潜力的细分赛道，于今年2月以每股2.5美元的价格认购了美国OncoSec公司约44%的股权，获得后者所有产品在包括中国大陆在内的三十多个国家和地区的产品权益。OncoSec公司的核心产品之一TAVO便是开发瘤内注射的全球创新编码IL-12的DNA产品，期望找到克服PD-1耐药或难治肿瘤的答案。TAVO是OncoSec基于其ImmunoPulse技术平台开发的一种first-in-class瘤内抗癌基因疗法。在肿瘤位置确定之后，通过瘤内注射及短脉冲电穿孔的方式将可以表达IL-12的DNA质粒递送至肿瘤微环境中，进而在瘤内产生局部作用的IL-12蛋白。作为人体天然产生的免疫刺激蛋白，IL-12可激活细胞毒性淋巴细胞和NK细胞，促进肿瘤特异性免疫反应，诱导免疫细胞识别并杀灭肿瘤细胞。TAVO联合Keytruda（帕博利珠单抗）已经在治疗PD1耐药的转移性黑色素瘤中显现潜力。根据OncoSec近期公布的结果，TAVO联合Keytruda在54例被严格定义为对PD1药物已经产生耐药的转移性黑色素瘤患者中实现了30%的客观应答率（ORR）。更早之前，OncoSec公布了TAVO+Keytruda针对PD1药物治疗可能无响应的黑色素瘤患者的研究（OMS I-102）结果研究，在第24周时的最佳总体缓解率达到50%（11/22），其中41%为完全缓解。即便是作为单药疗法，TAVO也有不错的临床应用潜力。今年3月17日，OncoSec在Annals of Oncology杂志上发布了TAVO单药治疗阳性黑色素瘤（III~IV期）的临床结果。28例可评估患者至少接受1次瘤内注射TAVO的总体缓解率为35.7%，完全缓解率为17.9%，中位PFS为3.7个月，随访29.7个月时中位OS尚未成熟。除了TAVO之外，OncoSec公司也在构建和开发新的DNA编码候选药物，如二代产品SPARK，不仅包含增强版IL-12，还加入了CXCL9和CD3的基因序列，进一步增强IL-12的能力，使得肿瘤微环境中T细胞浸润和活性水平更高。 可以发现，在肿瘤免疫治疗方向，远大医药并未跟随性地布局过热的PD-1、CAR-T疗法赛道，而是定位了一个与热门I-O疗法协同的策略，巧妙的进行了行业占位。作为一种新兴的肿瘤免疫治疗手段，溶瘤病毒对肿瘤细胞杀伤效率高、靶向性好，具有安全性高、副作用小和成本低廉的优势，具有较好的应用潜力和商业前景。溶瘤病毒是一种跟免疫治疗密切相关的疗法，具有独特的治疗机理，各大药企也纷纷布局。从全球范围来看，百时美施贵宝、默沙东、强生等跨国药企不惜斥巨资加码溶瘤病毒的研发。在国内，溶瘤病毒亦获认可，亦诺微、上海医药、天士力、威溶特和中生集团等通过自研、合作或引入的方式进行布局。与瘤内注射的治疗策略一脉相承，溶瘤病毒也是一种直接攻击肿瘤病灶的手段。远大医院认可这样的治疗思路，在溶瘤病毒方向上的布局自然也是没有落下。今年7月，远大医药与上海行深生物科技有限公司订立投资协议，并达成产品转让及开发合作条款。远大医药获得用于治疗结直肠癌的全球创新水泡性口炎溶瘤病毒产品的（VSV-GPM）全球独家开发、生产及商业化权益，以及行深生物开发的其他产品的优先合作权等。VSV-GPM是水泡性口炎溶瘤病毒（VSV病毒）属于RNA类溶瘤病毒，具有溶瘤的特点，但病毒基因不会整合至人体细胞基因组中，无基因毒性风险，安全性好。VSV-GPM为经过基因修饰后的VSV病毒产品，加强了肿瘤细胞的选择性，而对正常细胞的毒性较小，进一步提升了产品的安全性和有效性。同时，VSV-GPM也是一款针对难治性肿瘤共有靶点的溶瘤病毒产品，具有该靶点的难治性肿瘤发病率高、恶性程度高、死亡率高且目前没有有效治疗方案，其中包括胰腺癌、结直肠癌、肺癌、肝癌、食管癌、胃癌等。一场新冠疫情，让我们看到人类的脆弱，也见识了mRNA技术的先进。几个厂家的mRNA疫苗实现了90%以上的新冠肺炎预防有效率，更重要的是具有其他技术不可比拟的研发速度优势，这让国内外投资者和国际制药巨头对mRNA技术的关注达到了新高度。5月31日，远大医药与位于比利时的eTheRNA Immunotherapies公司订立股权投资协议，引进后者的mRNA疫苗平台技术和在研产品的大中华区独家商业权利。相比于传统疫苗，mRNA疫苗具有生产周期短，制造成本低和安全等优势，且技术成熟后平台灵活性和适应性更高，具有广阔的市场前景。期待远大医药在这个方向上的布局也能有更多成果输出。11月29日，远大医药与eTheRNA Immunotherapies再次合作，联手注资在国内建立合资公司奥罗生物科技有限公司，为后续搭建完整的mRNA技术研发及产生产铺平道路，其中远大医药持股75%。此次合作，奥罗生物拿下eTheRNA公司另一款重磅产品，一款针对人乳头瘤病毒HPV阳性头颈部癌的全球创新产品以及该产品在大中华地区（含香港、澳门及台湾）的全部权益及后续产品的优先权。通过此次合作，远大医药在mRNA技术领域的发展更为坚实，打通了从技术研发、生产的重要环节，成为国内真正拥有mRNA技术的头部企业。eTheRNA公司亦会与远大医药独立开展mRNA技术研究，共享科研成果，同时后续将与远大医药正在比利时布鲁塞尔成立的国际研发中心进行紧密合作，针对尚未满足的临床需求，持续开发全球创新产品，充分发挥国际与国内双研发中心互相促进联动发展的协同效应。总体来说，远大医药在肿瘤领域的产品布局是其科技创新理念的细微体现。首先是在产品开发方向上另辟蹊径，差异化布局竞争较小且壁垒较高的放射性药物、精准介入、溶瘤病毒等领域；其次是在具体产品选择上，每一项引进合作的项目都具有极高的科技含量，比如瘤内注射的TAVO要同时依托基因技术和电转技术，RDC药物更是需要将物理学、化学和生物学多学科技术集一身，才能将传统放疗和精准免疫的疗效发挥到极致。第三，远大医药的肿瘤产品布局也体现了一定的协同和联用潜力。创新制剂TAVO可以与免疫疗法联用，将来甚至有望可以与溶瘤病毒进行技术整合。癌症疫苗更是将肿瘤治疗提高到“防微杜渐”的水平，在临床上向治疗前端延伸，而这些独特科技的融合以及与传统治疗药物协同作用，也将是未来肿瘤治疗领域的发展方向。以上创新产品布局体现了远大医药出色的战略执行力。从2018年开始布局抗肿瘤创新产品领域以来，远大医药已经完成了澳大利亚Sirtex和北京普尔伟业的收购，完成了对美国OncoSec、澳大利亚Telix、比利时eTheRNA和上海行深的股权投资，合计引进全球创新型抗肿瘤产品12个，覆盖9大实体瘤治疗领域，产品管线品种和数量均处于行业领先水平。钇[90Y]树脂微球上市申请受理，也展现了远大医药高效的产品落地能力。除了抗肿瘤领域产品之外，远大医药也将精准介入诊疗及抗病毒抗感染也作为公司的另外两个重要核心战略领域进行了布局。介入诊疗方向，远大医药已成为国内少有的横跨血管介入、神经介入和肿瘤介入领域，以及国内唯一一家在冠脉、动静脉内瘘及外周三个领域均有产品布局的医药上市公司。在抗病毒抗感染方向，远大医药也较早地进行了相关创新产品布局，包括获得全球首创治疗副流感产品的全球化权益；获得澳洲国立大学全球首创的脓毒症产品的全球化权益等。2020年5月，该脓毒症在研产品分别获批在澳洲开展用于治疗感染2019冠状病毒患者的急性呼吸窘迫综合症（ARDS）的II期临床研究和用于治疗脓毒症的Ib期临床研究。在当前的全球医药行业中，资本疯狂涌入，创新几乎成为了每一家制药企业的发展战略，面对着众多“me too”或者“me better”甚至“me worse”的产品，到底什么才是真正意义上的创新？以最火靶点为例，全球范围内共计4400个PD-1/PD-L1单抗临床试验在研，究竟如何区分和平衡研发热点与真正的临床需求，值得每一家医药企业认真思考。面对创新产品高投入、高风险和长周期的骨感现实，国内很多企业的追随型创新和改良型创新基本上是跟着欧美的研发道路去“模仿”，在新靶点发现和疾病机制研究上并未有重大突破。从远大医药的发展路径来看，远大医药即没有“追随”也没有“模仿”，而是依靠其敏锐的行业洞察力以及对先进技术未来发展趋势的超高判断力，着眼于尚未满足的临床需求，这在行业内也算是比较独到的业务布局理念和方法。远大医药在创新上的投入逐年提升，2019年研发投入达到9亿元人民币，并瞄准国际前沿技术，积极搭建相应的技术平台和人才队伍。远大医药目前已在全球各地研发中心配备480余名优秀的专业研发人员，其中包含30多位国际知名科学家，已搭建放射性核素偶联药物RDC研发技术平台、DNA研发技术平台、mRNA研发技术平台；拥有圣地亚哥免疫肿瘤及DNA国际研发中心、波士顿肿瘤介入国际研发中心、澳大利亚抗病毒抗感染国际研发中心，布鲁塞尔国际研发中心和武汉光谷国际研发中心。远大医药完整产业链的全球化深度布局，彰显出企业多元化的运营管理实力。除研发平台外，远大医药产品的生产也呈全球化布局，公司在新加坡、德国、美国等地均拥有生产基地。产业链全球运营程度不断加深，将为医生及患者带来更优质的产品。科技引领发展，创新成就未来。纵观当今全球医药市场，科技创新和国际化发展已成为行业发展的必然趋势。远大医药早在2015年就具前瞻性地迈出了科技创新的步伐，在国内市场变革、药品供给端改革、药品集采等一系列外部环境剧变之下，更加彰显其把握科技创新转型节奏的精准和远见卓识。2020年，远大医药在国内外的创新布局动作频频，交易合作和投资不断加码，进一步证明了远大医药拥抱创新、持续创新的魄力和执行力。公司创新产品的收获期即将开启，钇[90Y]树脂微球已经拉开了这一序章。一个真正拥有创新科技、真正关心患者需求、真正具备全球化视野和管理能力的企业，必将拥有未来。
