【综述】对垂体腺瘤复发的目前观点:手术与辅助治疗的作用和时机

《Clinical Endocrinology (Oxf)》 杂志2020 年2月[92(2):89-97.]刊载英国University Hospital of Wales的Caroline Hayhurst, Peter N Taylor, Andrew J Lansdown,等撰写的综述《对垂体腺瘤复发的目前观点:手术与辅助治疗的作用和时机。Current perspectives on recurrent pituitary adenoma: The role and timing of surgery vs adjuvant treatment 》(doi: 10.1111/cen.14127. )。

垂体腺瘤的临床病程可以高度多样性。进袭性（aggressive）垂体瘤可能需要多次手术的多模式治疗。即使是标准的垂体腺瘤也表现出相对较高的长期复发率，通常需要延迟性干预（delayed intervention）。在内镜领域对功能性和无功能性肿瘤的内镜手术的适应证都在扩大，包括进入海绵窦和颅内隔间（intracranial compartments）。虽然术后再手术（revision surgery ）具有挑战性，但它已被证明是安全有效的。垂体腺瘤早期放疗的问题仍有争议。我们对垂体瘤生物学的日益了解促进了个体化治疗和监测方案，对高风险腺瘤亚型的早期干预。在这篇综述中，我们讨论复发性垂体肿瘤的治疗选择，并着重讨论术后再手术的作用。

1介绍

垂体腺瘤是良性的，在大多数患者中生长缓慢的肿瘤，每年临床相关肿瘤的发病率为4 - 7 / 10万。手术通常是对对视觉通路有压迫的较大的无功能性腺瘤和除泌乳素瘤以外大多数功能性肿瘤的一线治疗。然而，即使在完全手术切除的情况下，10年的长期复发率约为7%-12%。由于解剖学的限制，第一次手术时往往不能完全切除，在这些患者中，进展或复发（progression or recurrence）往往是不可避免的，报道5年有53%的鞍区外组织残留（extrasellar residual tissue），10年有80%以上的鞍区外组织残留。

此外，还有一组组织学上进袭性腺瘤，尽管采用了多种治疗方法，但仍表现出早期和多次复发。尚不清楚进袭性垂体腺瘤的患病率，此外，文献中对这些肿瘤的确切定义一直是多变的。

对于复发性垂体腺瘤或进袭性垂体腺瘤的治疗，目前国际上还没有达成共识，特别是在术后再手术（revision surgery ）与早期或晚期放疗和化疗(如替莫唑胺)的应用时机上。内镜下垂体术后再手术的有效性和安全性的数据正在出现，但在现代放射治疗对内分泌和外科两方面的长期结果的潜在影响仍然存在问题。

本综述旨在强调内镜下垂体术后再手术的优势和局限性，识别可能需要多种干预或多模式治疗的危险患者，并回顾当前的管理指南，以提供循证基础来指导多学科背景下的临床实践。

2确定有复发风险的患者

垂体术后5 - 10年复发的总风险在30% - 50%之间。根据术后MR影像，内镜系列手术中69%的患者，以及显微镜系列手术中64.5%的患者，在第一次手术中完全切除肿瘤。即使在经影像学证实的完全切除垂体腺瘤的情况下，仍有长期复发的风险。Reddy等人报道，6.9%的完全切除患者平均复发时间为9.1年。重要的是，在这项研究中，20%的再生长（regrowth）发生在10年的随访之后。很明显，在这些病例中，单独长期和或许终身观察是治疗策略的选择，有可能再次手术也会复发。然而，不完全切除有很高的复发率（relapse rates）;这取决于残留病变的体积，15%的鞍内残留肿瘤在5年内生长，相比之下，51%的鞍外残留肿瘤在5年内生长。这使得一些中心在有肿瘤残留的区域采用常规的术后放疗

2.1完整切除术的解剖学限制因素

能否完全切除肿瘤取决于多种因素，包括肿瘤的一致性（ consistency）和侵袭性。许多放射影像学特征是手术结果不佳的标志，如多叶的巨大腺瘤（multilobulated giant adenoma）、骨质侵袭和海绵窦受累。对功能性和无功能性腺瘤(表1,图1)两者，改良Knosp分级是一个用来预测肿瘤切除率的有用的工具。它描述了腺瘤与颈动脉的关系，并且第一次被Knosp等1993报道。在2015年更新中，包括内镜评估真正的海绵窦侵袭的程度和与切除率的关联程度；Micko等证实，一个放射影像学3A级的腺瘤延伸到海绵窦上部的隔腔（the superior compartment ），只有在26.5%的患者被发现有海绵窦壁被真正破坏（rue breach of the cavernous sinus wall in only 26.5%），85%的患者有完全切除。而相比之下，3B级腺瘤累及海绵窦下部隔腔，真正侵袭破坏海绵窦壁的比例为70%，完整切除率为64%，明显较低。然而,4级腺瘤完全包住颈内动脉和海绵窦结构，该系列中对这些肿瘤完全切除率的0%(图1)。此外,相比低分级的肿瘤,放射影像学上高分级的腺瘤倾向于在组织学上显示较高的增殖指数(MIB 1或 Ki-67)，表明放射影像学上扩展是潜在的进袭性的肿瘤生物学的功能。

表1.垂体腺瘤改良Knosp分级

Knosp 分级	肿瘤伸展
0	未见伸展超越颈动脉内侧边缘、海绵窦未受累。
1	伸展但未超越颈动脉间线。
2	伸展到颈动脉侧方边缘。
3A	伸展超越颈动脉进入海绵窦上部的隔腔。
3B	伸展超越颈动脉进入海绵窦下部的隔腔。
4	完全包绕海绵窦内的颈动脉。
CS	海绵窦

图1 改良Knosp分级冠状面MR成像(A) 0级，白线描绘颈内动脉内外侧，(B) 1级，(C) 2级，(D) 3A级，(E) 3B级，(F) 4级。

2.2进袭性垂体腺瘤

已证明，大多数垂体腺瘤表现出良性特征，多年来复发率缓慢（relapse rate），其自然史受手术切除的解剖学限制因素所支配。然而，有一些腺瘤亚型表现出快速复发和对治疗的抵抗耐药性。2017年，世界卫生组织更新了垂体肿瘤的分类，腺瘤的分类现在基于免疫组织化学和垂体转录因子的细胞谱系。一个主要的变化是放弃了“不典型腺瘤”这个术语。以前，不典型腺瘤被定义为Ki- 67(或MIB-1)指数大于3%的腺瘤，具有侵袭性生长特征，并表示有早期复发倾向的肿瘤。不典型腺瘤的报告占3%-15%的患者。然而，这个术语在文献中有不同的使用（has been used variably in the literature），Ki-67的截断值在不同中心之间变化;因此，报道的所谓的不典型腺瘤行为是很难解释的。此外，使用3%的Ki-67阈值意味着进袭性行为的证据是相互矛盾的，复发率几乎没有差异。许多中心认为Ki-67 为7% -10%更与临床相关，可预测进袭性行为。在目前的分类中，虽然Ki-67仍然是进袭性行为的重要标志，但没有定义阈值，肿瘤侵袭(海绵窦或斜坡侵袭)的额外证据也应被视为临床进袭性行为的标志(表2)。

表2 进袭性垂体腺瘤的影像标志

进袭性垂体腺瘤的影像标志

海绵窦侵袭（Knosp3B级或4级）

斜坡骨质侵袭

蝶窦骨质侵袭

T2高信号（稀疏颗粒生长激素细胞）

早期复发

重要的是，一些变异的腺瘤被发现具有较强的进袭性临床行为，包括稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，新的疾病实体多激素PIT-1阳性腺瘤，以前称为静默性亚型3腺瘤(表3)。

表3垂体瘤复发可能性

复发可能性低	复发可能性高	恶性
垂体腺瘤	伴有升高的Ki-67的腺瘤	垂体癌
	稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤
	男性泌乳素细胞腺瘤
	静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤
	Crooke细胞腺瘤
	多激素PIT-1阳性腺瘤

术后再手术的作用

复发性（recurrent）腺瘤的重复（repeat）手术的作用还没有得到很好的研究。由于视角的改善，更好的照明，对关键神经血管结构和正常垂体的识别的改进，加上使用成角度内镜进入海绵窦的能力，内镜方法的广泛采用最近增加了对最大化肿瘤切除潜力的关注。显微入路后腺瘤残留率高的一个因素是有限的蝶鞍和鞍骨暴露，很难进入鞍区和鞍上区域。内镜入路可广泛切除鞍底，显露海绵窦壁，借助扩大入路可清楚地看到鞍上池和视觉器官。然而，垂体术后在手术（revision）是具有挑战性的。解剖结构可能会被疤痕组织扭曲，特别是在先前的内镜入路后。在先前的显微入路后，解剖平面和标志往往能得到更好的保存，一些作者已经证明在先前的显微入路后术后再手术的效果更好。

先前的放射治疗可以使局部组织去血管化（de‐vascularize ），导致对颅底重建，以防止术后脑脊液漏的选择有限。它也可能有助于视神经减压（optic nerve tethering），这在先前切除大的无功能腺瘤后很常见，根据我们的经验，术后再手术后的视力下降的风险更高。此外，肿瘤残留通常所在解剖位置不利，但在经验丰富的垂体中心，许多这样的腺瘤可以在考虑其他治疗方案之前，使用扩大的内镜方法手术切除。这就强调了需要有专门的垂体外科医生的三级卓越垂体中心。表4列出了术后再手术的适应证。

表4。术后再手术的指征

垂体术后再手术的适应证

持续的对视觉通路的肿块占位效应下的优先次全切除术

垂体手术失败后激素水平持续升高，MRI或11-碳（C)蛋氨酸（Met）PET成像上肿瘤明显

复发肿瘤接近视觉通路

既往放射治疗后的再生长

缩小腺瘤，以促进有效的放射治疗/放射外科治疗

总的来说，无论采用何种手术方式，术后再手术后的大体全切除率(GTR)都低于初次一期手术（primary surgery），术后再手术的全切除率为46.6%-53.5%，而初次一期手术的全切除率为69%-71%。表5总结了目前内镜下术后再手术疗效的经验。Do等报道61例接受内镜下术后再手术的患者。51.7%的患者达到大体全切除（GTR）。海绵窦受累占38%。在Knosp0-2级组中，GTR率为70.3%，在Knosp 3-4级组中，GTR率为21.7%。4.9%发生脑脊液漏，2例(3.2%)术后出现血肿并伴有视力恶化。然而，95%术前视力缺陷改善或稳定。14.7%新发垂体前叶功能减退，4.9%有尿崩症(DI) 。与初次内镜手术相比，内镜下经蝶窦手术术后并发症的荟萃分析显示，内镜下经蝶窦术后再手术的脑脊液漏率为7%，血管并发症率为1.5%，尿崩症（DI）发生率为2.31%，垂体前叶功能减退率为8.5%。Jahangiri等人对重复蝶窦手术的并发症发生率进行全面分析，与907例初次手术的结果作对比，报告了108例术后再手术的结果。在住院天数 (初次手术2.5天相比 2.3天)、新发的垂体功能减退(19%相比 7%)和术后低钠血症方面没有显著差异。然而，在35%的术后再术中发生尿崩症（DI），而在初次手术中这一比例为13%；在术后再手术中脑脊液漏的发生率为9%，而初次手术的脑脊液漏的发生率为0.3%。虽然认为既往放射治疗可能导致并发症发生率的增加，但在这一研究系列中，并发症发生率与既往的放射治疗没有区别。

表5.目前关于对复发或残留腺瘤内镜下术后再手术治疗、放射影像学结果和并发症的文献(GTR，大体全切除;DI,尿崩症)。

大多数文献报道的重复经蝶窦手术集中在无功能腺瘤切除术率和并发症。关于功能性腺瘤术后再手术后生化缓解率的数据很少。Do 等报告12例患者中75%的生化缓解(7例分泌GH，3例分泌ACTH，1例分泌TSH和1例分泌泌乳素)，但未采用严格的缓解标准。此外，根据严格的缓解标准(微腺瘤80%，大腺瘤50%)，在11例再手术中，Almeida等报道分泌生长激素腺瘤的术后再手术中有63.6%的生化缓解。这些结果与第一次手术的缓解率相比较为有利。Almeida 等报道，71.4%的肢端肥大患者第一次手术生化缓解;然而，对已发表的功能性腺瘤缓解率的荟萃分析显示，总体生化缓解率为66%。同样，对于库欣病，Patil等人报道36例库欣病重复手术患者的结果，61%的患者达到缓解。

3.1完善残留肿瘤的术前定位

准确地识别复发性疾病的功能性肿瘤靶区是手术成功的关键。由于以前手术中使用的疤痕组织和填充物，标准成像可能会误导复发性疾病。因此，功能性成像如正电子发射断层成像(PET)是一种有吸引力的方式，以准确定位功能性组织。Koulouri等通过结合11C蛋氨酸PET-C与MRI配准，在26例持久性肢端肥大症患者中发现25例示踪剂摄取。14例患者再次接受手术，其中12例在相应部位发现了GH分泌腺瘤。分泌ACTH腺瘤也有类似的结果。28 PET MRI很可能成为未来复发性功能腺瘤的决策依据，减少了对整个鞍区和鞍旁区进行盲分割放疗的需要。然而，常规的11C蛋氨酸PET成像仍然有限，但正在迅速增加。

虽然重复手术的并发症发生率略高于初次手术，但仍有相当比例的功能性和无功能性腺瘤患者受益。因此，在肿瘤或生化复发的情况下，除非病人不适合手术，或者有解剖学原因限制了成功的可能性，我们的哲学是把重复手术作为第一选择。

3.2海绵窦如何处理?

海绵窦可从内侧入路探查，从蝶鞍内镜观察并进入海绵窦内侧壁(图2)。在相当比例的患者中，Knosp 2-3级的腺瘤可以完全切除。对海绵窦侧方隔腔（the lateral compartment of the cavernous sinus）内的腺瘤的手术问题是有争议的。如前面所讨论的，Knosp 4级腺瘤有意义的切除率很低。通过内镜入路，在蝶窦内（from within the sphenoid sinus），可以显露出颈动脉外侧的外侧隔腔（the lateral compartment, lateral to the carotid artery）。然而，外侧隔腔包含了游离于腔内的外展神经和位于外侧壁的三叉神经的第1分支，和动眼、滑车神经。因此，除了颈动脉损伤外，在这个隔腔内进行手术还存在严重的颅神经损伤风险。匹兹堡小组，有最大的扩大内镜手术的经验，最近公布了他们垂体腺瘤海绵窦手术的经验。在这个系列中，从海绵窦侧方隔腔对腺瘤的大体全切除率和接近全切除率仅为21%，并发症率为6%，包括外展神经麻痹、术后血肿和颈动脉损伤。其他中心报告的大体全切除率（GTR）为0%，同时伴有外侧海绵窦侵袭且生化缓解率为0%。有意义的肿瘤切除率如此之低，且有长期颅神经病变的可能，许多中心都考虑对海绵窦外侧残留病变的替代治疗方案，如将放射外科治疗作为一线质量。

图2.经蝶窦入路观察，肿瘤切除后内侧海绵窦壁缺损。

4放射治疗的疗效

放射治疗通常作为功能性和无功能性腺瘤的二线治疗，应用于控制肿瘤和实现生化缓解两个方面。所有类型的放射治疗的目的都是对(残留或复发肿瘤)肿瘤大体体积照射有效的治疗剂量，同时约束对周围正常组织/结构的剂量。

4.1放射治疗技术

放射剂量通常在常规放射治疗(CRT)中为照射5 - 6周，或大分割放射治疗(HFRT)照射较少的（3-5次）分割或立体定向放射外科(SRS)的单次分割照射。大分割放射治疗(HFRT)和立体定向放射外科(SRS)可以使用多种平台(伽玛刀、射波刀或直线加速器)照射。常规放射治疗(CRT)通常照射的总剂量为45-50.4 Gy，每次分割 1.8 Gy ，SRS在单次分割中照射的治疗剂量(无功能腺瘤为13-16 Gy，分泌性腺瘤为21-25 Gy)。

基于直线加速器的治疗计划包括获得一个专用的CT扫描与用热塑性壳进行头部固定。诊断性MRI或定位MRI扫描与CT扫描相融合以定位肿瘤大体体积。现代放射照射技术如调强放疗比常规放射治疗（CRT）更符合靶区体积的治疗剂量。大分割放射治疗（HFRT）和SRS使用计划技术将高剂量照射伴体积，而在周边正常结构有急剧的剂量衰减,从而相比CRT减少受高辐射剂量的照射的脑组织体积。

由于相比传统的X射线，高能质子束治疗(PBT)的物理特性能够保护更多正常组织。垂体腺瘤是PBT的最初适应证之一。最近报道使用被动散射技术（passive scattering technique）的系列研究和PBT治疗成年人颅内良性肿瘤的系统评价发现它是安全、有效的治疗垂体腺瘤和可以替代HFRT和SRS。 PBT越来越广泛使用和携带有较好的剂量分布和正常组织保护的理论优势,到目前为止在垂体腺瘤中应用的数据有限,也没有证据显示优于传统的X射线。在英国，PBT目前被推荐给年龄在25岁以下的合适患者。

周围器官的毒性和剂量风险(尤其是正常垂体和视觉器官)依赖于肿瘤体积和其接近关键结构,这约束了在临床实践中应使用SRS治疗较小的肿瘤,且距离视觉器官至少有2 -5毫米。例如，为了尽量减少辐射导致视力下降的危险，肿瘤距离视觉器官至少应2.5毫米，剂量限制在8-10Gy。

4.2放射治疗的结果

放射治疗对无功能垂体腺瘤是一种有效的治疗方法，据报道,肿瘤长期控制率在80%至97%之间。传统上，CRT用于术后大体积残留腺瘤。Minitti等在对68例超过3厘米的大的残留肿瘤患者的5年和10年肿瘤控制率分别为97%和91%。与术后单独观察相比，放疗可显著提高5年肿瘤控制率，从仅观察时的68%提高到93%。对于小体积残留或肿瘤进展，SRS为患者提供了一个更有吸引力的选择，因为它通常是一天的个案治疗（a single day case treatment）。在一个大的系列中，Losa等人的研究显示SRS治疗的复发性无功能腺瘤的复发率为9.6%，平均78个月。在一项回顾性研究中，比较了早期SRS与延迟SRS(术后>6个月)对术后残留肿瘤的治疗，延迟SRS与长期肿瘤复发风险较高相关(早期组6.3% 相比延迟组28.1%，P = 0.043)。此外，在早期SRS组中有17%的患者出现了新发的内分泌疾病，而在晚期队列中有64%的患者出现了新发内分泌疾病。然而，延迟队列中的大多数新内分泌疾病发生在SRS治疗之前，并归因于肿瘤的间歇性进展，这使得作者得出早期SRS治疗较好的结论。

对于功能性腺瘤，CRT和SRS都可以在手术失败后使用，以达到生化缓解的目的。然而，放射治疗后的缓解率远低于放射影像学上的肿瘤控制率，而且变化很大。SRS治疗分泌生长激素腺瘤的缓解率在35%到100%之间。然而，根据目前严格的治愈标准，5年平均缓解率为48%。同样，15项研究(包括465理患者)中库欣病的生化缓解率为64%。虽然在分泌性肿瘤中使用了较高的边缘剂量，但新发的垂体功能减退和视神经功能障碍与无功能腺瘤的相当。

在CRT和SRS之间作选择，很大程度上取决于残留肿瘤的体积和与视觉通路的距离。最近一次荟萃证明在CRT和SRS之间没有生化缓解率的差异。一些作者认为SRS治疗后激素正常化速度较快。然而,许多研究证明中位正常化时间为30至66个月,类似于CRT,并显示到出现正常化的时间与照射前的激素水平有关,而不是辐射的方法。

可以考虑对垂体腺瘤进行重复照射，例如，在以前的CRT失效的区域使用局灶性SRS治疗。然而，必须仔细注意颞叶的剂量分布，因为重复的CRT和SRS再程照射均有颞叶坏死的报道。另外，辐射诱发视神经病变的风险可能比初次放射治疗高。

4.3垂体放疗的早期和晚期副作用——是否应避免早期放疗?

对于任何技术，使用辅助放射治疗都必须谨慎地权衡风险。在一项对无功能垂体腺瘤伽玛刀放射外科治疗的大型多中心研究中，6.6%的患者出现新的或加重的视神经功能障碍，而21%的患者出现新的或恶化的垂体功能低下。因此，使用早期放射治疗来防止未来肿瘤复发或生长是有争议的。同样重要的是要记住，术后早期的成像可能会误导人，手术填充物或正常腺体会被认为是残留的肿瘤。

视神经病变的风险在常规放疗（RT）中为1% - 5%，而当视神经的剂量被约束在<10Gy时,在SRS中为1% - 4%。其他颅神经病变是罕见的，但在SRS中，当使用的剂量>20Gy时，有脑坏死的风险。

垂体功能减退是常规RT治疗垂体疾病的一个已知的并发症，据报道在10年以上80%会发生。不同的垂体轴表现出不同的放射敏感性，其中生长激素缺乏症占45%-100%，其次是促性腺激素缺乏症(30%)、促性腺激素缺乏症(25%)和促肾上腺皮质激素缺乏症(22%)。旨在保留正常组织的现代放射治疗技术(调强放疗或SRS)似乎与垂体功能低下较低的发生率有关，垂体功能低下发生率在10%至40%之间。然而，对新技术缺乏较长期的跟踪研究。垂体功能减退本身与死亡率增加2倍有关，主要是由于脑血管事件。此外，放射治疗还会增加脑血管事件和认知能力下降的风险。缺血性卒中尚未被报道为SRS治疗的并发症，但需要较长的随访数据。

放疗（RT）也有诱发继发颅内肿瘤的风险，包括胶质瘤、肉瘤或脑膜瘤。Minniti等报道，在20年，继发脑瘤的累积风险为2.4%。然而，SRS和PBT诱导继发肿瘤的风险明显降低。

5进袭性垂体肿瘤的多模式治疗

如果标准的干预措施失效，则考虑药物治疗或全身化疗。卡麦角林已用于无功能腺瘤的术后残留肿瘤的治疗。在一项回顾性观察研究中，Greenman 等报道55例术后使用卡麦角林作为预防治疗的患者；与53%的对照组相比，在8年肿瘤控制率达到了87%。此外，42%的对照组患者需要进一步手术，而使用卡麦角林的患者只有13%需要进一步手术。然而，目前还缺乏随机试验。帕瑞肽也被报道在一些进袭性功能性肿瘤中有效，包括ACTH垂体癌，耐药的生长激素细胞腺瘤和泌乳素瘤，虽然经验仍然很少，而且治疗费用可能限制它只对非常精选的患者使用。

替莫唑胺(TMZ)是一种口服烷基化化疗药物，广泛应用于临床进袭性垂体肿瘤和恶性肿瘤，目前被推荐为常规治疗失效后的一线治疗。首次报道是在2006年，后续报道中越来越多的患者证实垂体癌和进袭性腺瘤的稳定应答率分别为69%和60%。一项对欧洲内分泌学会成员的调查报告了166例接受TMZ治疗的患者，其中69%为功能性肿瘤(45%为促肾上腺皮质激素细胞腺瘤)。在中位9个周期后，70%的患者观察到有包括疾病稳定的治疗反应。有临床功能的肿瘤患者和同时接受放射治疗的患者表现出更好的反应。然而，对那些有部分缓解或疾病稳定的患者中，治疗后中位12个月分别有40%和48%的患者出现进展，反映了这些难以治疗的（difficult‐to‐treat）肿瘤的潜在肿瘤生物学。然而，目前的指南是基于小型队列研究，到目前为止还没有进行随机对照试验。此外，所有有关TMZ使用的决定都应由肿瘤专家在多学科团队(MDT)的环境下做出。

目前还不确定在疾病进程的哪个阶段应该考虑TMZ以及治疗的持续时间，特别是同步伴随的放疗似乎是有益的。对于初次接受TMZ治疗6个月后出现进展的患者，建议进一步接受TMZ考验。 TMZ一般耐受性良好，经常报告有疲劳，而血液毒性可能需要停药。

6目前的指南

在北美和欧洲有一些基于治疗复发性垂体腺瘤和进袭性腺瘤的指南。两者的共同之处是建议这些肿瘤由专门的垂体外科医生进行MDT治疗(表6)。

表6。来自神经外科医师大会(CNS)和欧洲内分泌学会(ESE)的现行关于复发性垂体腺瘤管理的指南摘要。

复发腺瘤的目前管理指南

专业的垂体外科医生对在辅助放疗之前，术后再手术的意见

患者应该在MDT的背景下进行管理

重复切除有症状的复发或残留的肿瘤

推荐(美国先期，欧洲残留在生长)将SRS或CRT用于治疗残留的肿瘤

全切除或近全切除后的系列影像

对于具有如高增殖指数、进袭性肿瘤亚型的进袭性肿瘤生物学特征的肿瘤残留，应考虑辅助放疗

神经外科医师大会的指南是基于2级和3级证据，建议对术后残留进行早期放疗(CRT或SRS)，以减少未来进展的风险。然而，他们承认这一建议是基于有限的证据，并指出手术切除后放疗的时机需要进一步研究。他们还推荐重复切除作为复发或残留腺瘤的主要干预手段，保留CRT或SRS针对手术风险高的患者。

欧洲内分泌学会的进袭性垂体瘤管理指南还建议在考虑其他的治疗方案之前,由专家再次（repeat）手术,但建议只在在有进袭性行为的临床指标,如肿瘤侵袭性或ki-67高时，对初次手术后残留进行辅助RT。建议对记录到有肿瘤生长的进袭性垂体瘤或垂体癌用替莫唑胺化疗,虽然这是基于低质量的证据。对于该病病程中的哪个阶段应考虑使用TMZ，也没有建议。虽然这两个指南都是基于低质量的证据，但它们为目前的做法提供了一个框架。

7结论

进袭性垂体瘤应及早发现，并专门制定治疗方案概述。在大多数情况下，我们倾向于考虑早期重复手术，目的在最大限度地安全切除肿瘤，以对无功能腺瘤长期保护视力和对功能性腺瘤达到生化缓解。在可能的情况下，目的是保持正常的垂体功能，避免放疗，以减少长期垂体功能减退的发生率和降低辐射暴露。患者对术后再手术的耐受性往往比对传统的分割放射治疗的好。在大多数无功能腺瘤中，复发率较低，复发间隔相对较长，可以在首次观察到明显复发后再进行手术。

考虑到功能性腺瘤非手术治疗的低治愈率(泌乳素瘤除外)，再次手术提供了最好的内分泌缓解机会。残留肿瘤应通过薄层MRI和(功能性)PET成像来确定手术靶区，并在必要时使用扩大入路来达到缓解。如果再次手术失小或者在成像上没有残留肿瘤的证据，可以考虑SRS。

进袭性垂体瘤通常需要多模式治疗和反复抢救性干预。可能会越来越多地使用替莫唑胺，且在病程中较早使用。然而，手术在减少肿瘤负荷和保持神经功能方面起着关键作用，虽然再次垂体手术仍然具有挑战性。