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ALK融合基因在非小细胞肺癌(NSCLC)中的发生率为3%-7%。2007年,EML4-ALK融合基因被首次发现,为晚期NSCLC的治疗提供了新的选择和方向。目前,ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的药物治疗发展迅速。
ALK阳性患者,大部分在ALK-TKIs用药1年左右会发生耐药,很多耐药与继发性突变的出现相关。今天,我们分享一例未经过ALK靶向药治疗,然而出现了耐药性突变—G1269A,可能与肿瘤侵袭性强、早期即出现全身多发转移有关,接下来让我们具体来学习下吧。
耐药机制-经靶向治疗
ALK阳性耐药机制主要是:1.点突,如C1156Y/T/C/F、L1196M/Q、D1203N/A、F1174C、G1269A、F1245C、I1171N/T/S/H、G1202R/S、S1206Y/C、1151Tins、T1151K/R/M、L1152V/P、S1206R、E1210K、G1269S、L1198F/V、F1174I/C/L/V、G1128A、L1152R、V1180L、G1123S、S1206Y、G1202del、L1122V、P1139S、G1202L、L1204V、R1209Q、R1192P/V、I1268V、E1407K、E1129V、V1149M、R1133Q、S1157F、R1231W、I1268V、V476A、A416P;2.旁路激,如EGFR突变或磷酸化、KRAS突变、c-KIT扩增;3.表型转化:转小细胞癌;4.上皮间质转化
案例分享
患者,男性,49岁,既往有吸烟史,胸部CT显示右肺肿块占位,脑部CT显示转移性病变。
进一步检查:肺部肿块穿刺活检:低分化腺癌;免疫组化(IHC,检测蛋白):TTF-1(+,表明起源于肺),ALK(-)。FISH(荧光原位杂交):EML4-ALK(-)。影像检查显示:肝、骨、脑等多发转移。

免疫组化

FISH

多部位活检(NGS,肺、肌肉、ctDNA)均提示:ALK G1269A突变,其中肌肉转移结节突变丰度8%。另外,在ctDNA以及支气管镜活检中检出:TP53 V157F突变。

奥希替尼也无法避免耐药,并且耐药后机制复杂,处理起来非常棘手。

治疗:患者未曾接受过ALK靶向药物治疗,在接受含铂化疗以及免疫治疗4个月后离世。

转移灶中ALK: G1269A(丰度:8%,3240X)

小   结
1. ALK G1269A突变,之前见于接受克唑替尼治疗后继发的耐药性突变;本案例是首次发现未经过ALK-TKIs也可以出现G1269A突变。
2.之前相关报道提示,在ALK-TKIs耐药机制中,ALK突变是主要原因,伴随TP53也有较高的突变但无法判断用药前是否存在;本次也发现在未使用ALK-TKIs,可以出现ALK突变。
3.本案例提示,ALK耐药性突变,可以出现在未经ALK靶向药治疗的患者中,本患者初诊时即存在全身多发转移、肿瘤侵袭性强,出现耐药性突变很可能与肿瘤侵袭性相关。

参考资料

https://doi.org/10.1016/j.jtocrr.2020.100047

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