肾功能不全遇上新冠肺炎用药要注意哪些？

新型冠状病毒感肺炎诊疗方案（第七版）》中的抗病毒试用药物包括阿比多尔、磷酸氯喹、洛匹那韦/利托那韦、α-干扰素、利巴韦林及中成药如连花清瘟胶囊（颗粒）、抗菌药物如莫西沙星等。

当前研究显示肾功能不全在新冠肺炎患者中很常见，一旦发生将会十分危险，可能导致多器官衰竭及死亡。因此肾功能不全患者在使用新冠肺炎对症治疗药物时，更需谨慎用药，避免加重肾脏损伤。

对此我们整理出了它们对肾功能不全患者的影响及诊疗中的注意事项。要回答这两个问题我们需要先来看看这些药的说明书标注的不良反应和注意事项吧！

首先我们看一下抗病毒过程中用到的上述「明星药」的常见不良反应：

上述试用药物的疗效伴随着一定的不良反应，有的甚至可能致死。一旦新冠肺炎患者伴随肾功能不全症状，会加重药物在体内蓄积，产生毒副反应，甚至可能导致多器官衰竭及死亡。

此时，提醒在使用上述药物诊疗时应特别注意：

1、α-干扰素雾化用药前需作过敏试验。患有严重心脏疾病或有心脏病史，严重的肝/肾或者骨髓功能不全，癫痫及中枢神经系统功能损伤，伴晚期失代偿性肝病或肝硬化的肝炎患者禁用，如必须使用可考虑在严密监护下进行。除过敏反应外，药品的不良反应通常与体内血药浓度有关。

2、洛匹那韦/利托那韦应该整片吞咽，不能咀嚼、掰开或压碎。本品禁用于重度肝功能不全的患者。其经肾脏的清除率极低，因此肾功能不全的患者不会发生血药浓度升高，但新型冠状病毒感染可致死，但用药中仍需监测严重不良反应。一般而言，鉴于老年患者中肝、肾、心脏功能下降、伴发其它疾病、合用其它药物的发生率较高，老年患者应当慎用液体本药物，并注意进行监测。

3、利巴韦林慎用于有严重贫血、肝功能异常者，须依肾功能来调整剂量。需要重视的是：利巴韦林还具有致畸副作用，任何50岁以下女性应尽量避免使用利巴韦林。不推荐使用肌酸酐清除率小于50ml/min或血清肌酸酐高于176.8umol/L者。肾功能不全、HIV-HCV感染，联合用药可能加重贫血等不良反应的患者应监测利巴韦林浓度以关联疗效/毒性，可监测血浆/血清谷浓度。

4、磷酸氯喹根据中国科学院病毒所通报，该药在成人中的致死剂量是2-4 g，而且是急性致死。哺乳期妇女、肝、肾、血液系统疾患、心脏病、重型多型红斑、血卟啉病、牛皮癣、精神病患者、急性细菌和病毒感染及糖尿病患者慎用。孕妇、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏、系统性红斑狼疮及类风湿性关节患者禁用。推荐的磷酸氯喹用法用量为：口服，每次500 mg，每日2次，疗程10天。如果出现严重消化道反应时可减量为1 次/天，每次500 mg，甚至停用。

5、阿比多尔慎用于孕妇及哺乳期妇女及严重肾功能不全者或遵医嘱。有窦房结病变或功能不全的患者慎用；65岁以上老年人用药的安全性尚不明确。

6、中成药连花清瘟：不宜在服药期间同时服用滋补性中药。风寒感冒者不适用。高血压、心脏病患者慎用。有肝病、糖尿病、肾病等慢性病严重者应在医师指导下服用。儿童、孕妇、哺乳期妇女、年老体弱及脾虚便溏者应在医师指导下服用。

7、莫西沙星用于老年患者不必调整用药剂量。禁用于妊娠期、哺乳期的妇女。轻中度肝功能受损的患者的血浆药物浓度在临床上无明显差别。肾功能受损的患者（包括肌酐清除率≤30 ml/min/1.73m²）和慢性透析，如血液透析和连续卧床腹膜透析的患者无需调整剂量，但是需注意肾功能低下容易诱发中枢神经系统的不良反应。

国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》不建议同时应用3种及以上抗病毒药物。为了避免因联用产生不良反应，以下是我们关于上述药物联用的几点建议：

首先是抗病毒药物之间的联合应用：

1、α-干扰素是基因重组的蛋白质，分子量较大，雾化给药后经肺部吸收的剂量非常低，对于先期已进入细胞内的病毒的抑制作用有限，通常情况下可与《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》其他4种抗病毒药联用。

2、避免利巴韦林与磷酸氯喹联用

利巴韦林和磷酸氯喹均可引起心脏骤停和溶血性贫血，因此作者不建议两种药物联合使用。

3、其他用药组合

磷酸氯喹+克力芝：胃肠道反应相加，肝毒性相加，而且两种药物之间相互作用不明确，可能会导致致命的不良事件。

磷酸氯喹+阿比多尔：国内进行的阿比多尔制剂的人体生物等效性试验中，服药3小时后部分健康受试者出现心动过缓的情况。若联用，需注意心脏方面的不良反应。

此外，与重症患者治疗可能相关的其他相互作用：

1、莫西沙星避免同时接受皮质类固醇治疗，会进一步增加肌腱炎或肌腱断的风险。

2、洛匹那韦主要经CYP3A4代谢，利托那韦是CYP3A4抑制剂，洛匹那韦/利托那韦有广泛的相互作用：

最后，提到新冠病毒，不得不顺便提一提传统的抗病毒药—奥司他韦。其不良反应主要表现为胃肠系统损害及神经紊乱，且胃肠系统损害主要在首次服药后出现，2天内症状消失，饭后服用可以减少该类ADR的发生。

对肌酐清除率大于60 ml/min的患者、肝功能不全以及老年患者治疗和预防时剂量不需要调整。

对于肾功能不全患者：流感治疗中对肌酐清除率＞30ml/min的患者不必调整剂量；对肌酐清除率在10～30ml/min的患者，推荐使用剂量减少为每次75mg，每日1次，共5d。不推荐将奥司他韦用于肌酐清除率＜10 ml/min的患者和严重肾功能衰竭、需定期进行血液透析或持续腹膜透析的患者。

尚无肾功能衰竭儿童的用药剂量资料。

对于需要75 mg剂量的患者，请按下述方法操作：在一个小碗上方手持一粒本品75 mg胶囊，小心打开胶囊，将其中的粉末倒入碗中。加入少量（1茶匙）适宜甜味食品，与混和物混匀（掩盖苦味）。

我们发现新冠肺炎药物可能存在不同程度的不良反应，虽然关于肾损伤的不良反应报道较少，但是由于肾功能不全患者用药风险较大，在新冠肺炎的诊疗过程中更应当严格重视起来。

对此，我们强烈建议要谨慎监测新冠肺炎患者的肾脏功能，如测定肌酐、肾小球过滤率。

同时采取潜在的干预措施（比如连续性肾脏替代疗法CRRT）尽早保护肾脏功能，尤其是对于血浆肌酐升高的患者来讲很有必要，可以说是防止重症患者死亡的关键。

参考文献：

1. 新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）

2. ChaolinHuang, Yeming Wang, Xingwang Li, et al.Clinical features of patients infected with 2019 novelcoronavirus in Wuhan, China,The Lancet, 2020, ISSN0140-6736, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

3. 龙波,罗大勇,司果, 等.改用克力芝对AIDS患者免疫功能及肝肾功能的影响[J].西南国防医药,2017,27(3):236-238. DOI:10.3969/j.issn.1004-0188.2017.03.007.

4. 金焱,杨光,王前胜,等.莲花清瘟胶囊治疗急性病毒性心肌炎的疗效及对血清cTnT、CK-MB、CRP的影响[J].中国老年学杂志,2015,(12):3285-3286.

5. Freixa. Sionis, Castd' A, al. Low troponin4 levels on admixsionare with worse prognosis in patients with fulminant myocardi[J]. Transplant Proe, 2009 41 (6) :2234

6. 袁丽萍，魏京淑．静脉滴注莫西沙星注射液引起幻觉和运动失调1例[J]．中国新药杂志，2008，17(2)：168．

7. 马小军．奥司他韦安全性再聚焦—临床视角[J]．药物不良反应杂志，2012，14(1)：8-9．

8. Nicholson K G，Aoki F Y，Osterhaus A D，et a1．Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza：arandomisedcontrolledtrial [J]．Neuraminidase Inhibitor Flu Treatment Investigator Group．Lancet，2000，355：1845—1850.

（文/上海市第一人民医院  戚晨冬）

■ 上海医药集团特别支持