专家述评:视神经炎的分类及诊疗进展
视神经炎(optic neuritis,ON)是由多种病因导致的急性视神经的炎性病变。随着生物免疫学技术及影像学技术的发展,人们逐渐认识到这一貌似简单的疾病背后的发病机制却千差万别,病变受累部位也不仅仅局限在视神经。国内亚洲人群的ON与西方典型的脱髓鞘视神经炎不论从发病年龄、临床表现及预后均存在差异。本文通过总结目前ON的研究进展,结合国内临床常见疾病谱,对ON的分类、诊断、鉴别诊断与治疗做一概述,有助于临床诊疗的规范化及个体化。
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流行病学
全球单侧ON的年发病率为0.94/100000-2.18/100000。日本的流行病学数据显示年发病率为1.62/100000,与全球平均发病率接近。Meta分析数据显示,北半球及高纬度地区的发病率高,男女比例在北欧为1∶3。而日本1992-1993年新发病的550例患者中,男女比例为1∶1.22。目前尚无国内ON流行病学数据,但近期开展的全国范围大规模流行病学调查结果有望在不久公布。
双眼同时罹患的ON在白种人中发病率较低,de la Cruz等的回顾性分析中,4年间仅有15例患者,但在日本流行病学数据中高达28.2%。其原因与人种差异导致的ON疾病谱分布不同密切相关。在双眼同时发病的患者中,发展为多发性硬化(multiple sclerosis,MS)的概率较低,不同病因导致的ON患者预后差异很大。
有研究表明,中枢神经系统脱髓鞘疾病(包括ON)尚与EB病毒感染、感染后及HLA-DRB1*1501密切相关。
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分类
以往国内将ON按照受累部位分为球后ON(无视盘水肿)和视盘炎(伴有视盘水肿)。该分类虽然简洁明了,但未从发病机制及临床特性加以区分。2008年,Petzold等将免疫介导的ON患者结合临床特征、预后及血液水通道蛋白抗体(aquaporin 4-immunoglobulin G,AQP4-IgG)做了病因分类。
(1)MS相关ON(MS-ON)。ON是MS病程中的首次中枢神经系统脱髓鞘事件和(或)复发。患者如首次罹患ON可称为临床孤立综合征(clinically isolated syndrome,CIS)。25%的MS患者首发症状为ON,且确诊的MS患者中75%伴有视神经受累。
(2)视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)相关ON(NMO-ON)。自2004年Lennon等发现NMO患者血清中存在特异性AQP4-IgG后,NMO已经从MS的疾病谱中独立出来,成为单独一类疾病。NMO病程中视神经受累可以是首发症状,也可以是病程的一部分。NMO-ON临床转归与MS-ON不同:多为双眼急剧视力下降或短期内双眼先后受累;对糖皮质激素(简称激素)冲击治疗反应差;有发展为长节段横贯性脊髓炎的风险。
(3)慢性复发性炎性视神经病变(chronic relapsing inflammatory optic neuropathy,CRION)。患者对激素治疗敏感,撤激素易复发,磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)中常伴有视神经鞘膜的强化,通常需要免疫抑制剂维持治疗。
(4)孤立性ON(solitary isolated ON,SION)。病变经过长期随访仅局限在视神经,脑MRI正常,无MS证据。
(5)复发性孤立性ON(recurrent isolated ON,RION)。患者ON反复发作,但无中枢系统MS样损害。
上述分类强调了发病机制、临床及影像学特征,有助于指导患者预后的判断和治疗:MS-ON患者建议采用β干扰素类药物进行免疫调节;NMO-ON患者应选择相应的免疫抑制剂;CRION患者激素递减应缓慢且需要加用免疫抑制剂。但不难看出CRION、SION及RION的分类中仍有交叉、重叠,部分可以相互转化。很多系统性疾病,特别是结缔组织病:结节病(sarcoidosis)、韦格肉芽肿(Wegener granulomatosis)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)、干燥综合征(sjogren syndrome,SS)均可有视神经的受累,与CRION和RION的临床表现相似。因此,上述分类并不能完全囊括临床所有类型的ON,同时也表明ON疾病谱较广泛,对其的认识尚有待深入。2014年中华医学会发表了ON的诊断与治疗专家共识,文中对ON的分类结合了病原学。2014年Toosy等的综述中提出了典型ON与非典型ON的概念。
(1)典型 ON。特指与MS或中枢神经系统脱髓鞘疾病相关的ON:白种人多见;青年多见;急性单眼视力下降、视野缺损伴轻度转眼痛;视盘正常或轻度水肿;激素冲击治疗后视功能显著改善;可发展为中枢神经系统脱髓鞘疾病。
(2)非典型 ON。多见于亚洲及波利尼西亚人群;发病年龄>50岁或<12岁;双眼同时或相继受累;严重眶周疼痛或无痛; 严重视力丧失,在发病3周后仍无恢复或视力仍进行性下降;高度视盘水肿、出血,黄斑星芒样渗出,视网膜水肿;前节炎症反应(图1)。
该分类的意义在于将有发展为MS风险的ON患者明确诊断后,可以进行相应的预防性治疗,而将不典型ON做进一步的病因学筛查:如结节病、SLE、SS、结核、梅毒、巴尔通体病、病毒感染等。
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临床特征
典型的ON为青、中年发病,女性多见,表现为急性单眼视力下降、视野缺损伴色觉障碍。疾病前期或初期有轻度转眼痛。视力下降在数天内达到高峰,少数2周内仍可下降。视力可从20/20到无光感,发病时视力低于20/200的患者占36%。色觉以红色觉饱和度下降尤为明显,患者常主诉视物发暗及水洗感。对比敏感度也是评价ON患者视功能损害的敏感指标之一。急性期视野缺损表型多样:中心暗点、旁中心暗点、水平弓形缺损及偏盲在内的弥漫或局灶性缺损。查体时视盘可表现为正常或轻度水肿,水肿患者约占1/3。严重的视盘水肿及出血、视网膜大量渗出及黄斑星芒样渗出,需要与其他疾病进行鉴别。单侧ON或双侧病变不对称时可存在相对性瞳孔传入障碍(relative afferent pupillary defect,RAPD)。急性期影像学显示视神经的信号异常、强化或增粗,部分有发展为MS风险的患者脑内可见脱髓鞘病灶(图2、3)。
典型ON的治疗效果良好,预后佳。北美著名的ON临床试验(ON treatment trial,ONTT)研究,不但早已成为ON循证医学史上的里程碑,也是近20余年来用于指导MS及其他中枢神经系统脱髓鞘疾病的原则之一。其核心结论为:①早期大剂量静脉激素冲击治疗可以加速视力恢复,但不改变预后;②口服激素增加ON的复发,不推荐使用;③ON转化为MS的概率与脑内脱髓鞘斑块的数量成正比。
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鉴别诊断
视力下降与视野缺损是很多眼部疾患的共同症状,确诊ON时需要详细询问病史并结合查体、必要的辅助检查进行鉴别诊断。下述为常易误诊为ON的疾病。①非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION):中老年发病、晨起后出现无痛性水平视野缺损。视盘水肿、线状出血(图4)。激素治疗后视功能无显著改善。急性期MRI显示视神经无明显强化。脑内可存在少量点片状缺血灶,与MS的硬化斑不同。②压迫性视神经病变:后部压迫早期视盘可表现正常或轻度苍白,容易误诊为球后ON。压迫性视神经病变常为无痛性,激素治疗无效。如果患者临床转归与典型ON不符,必须进行影像学检查。③Leber遗传性视神经病变:青年男性多见,表现为无痛性急性视力下降,双眼可同时或间隔发病。急性期眼底视盘充血、色红,但荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)显示无荧光渗漏,为假性水肿。慢性病程,双侧视神经萎缩。诊断中,母系家族史为重要的依据,可行线粒体DNA的突变检测以确诊。④中心性浆液性脉络膜视网膜病变(简称中浆):常因急性视物变暗、模糊就诊。检眼镜(眼底镜)下观察视盘形态、颜色正常,易误诊为球后ON。但无明显转眼痛、无RAPD、Amsler格视物变形可将其与ON鉴别。视网膜相干光断层扫描(optical coherent tomography,OCT)及FFA检查可确诊。⑤急性区域性隐匿性外层视网膜病变(acute zonal occult outer retinopathy,AZOOR):多为青年女性,因急性视野遮挡就诊。部分患者有闪光感、无明显转眼痛、RAPD可阳性、视盘周围萎缩色素弧。视野检查出现颞侧缺损或生理盲点扩大。OCT检查中可发现外层视网膜感光细胞层结构破坏。⑥眼眶炎性假瘤:急性视力下降伴眶周疼痛。影像学中除视神经及鞘膜信号异常外,尚有眼肌、软组织、邻近脑膜的强化(图5)。对激素治疗敏感,但撤激素后易复发。长期治疗需要免疫抑制剂。该类疾病的部分特征与CRION和RON类似,需要进一步行血液学检查明确是否存在系统性疾病的潜在可能。⑦先天性视盘发育异常:拥挤、倾斜视盘、视盘玻璃疣等先天性发育异常的假性视盘水肿需要与ON鉴别。⑧非器质性视力下降:部分儿童的转换障碍(癔症)可以双眼视力下降来诊,常诊断为“球后ON”。
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影像学检查
影像学检查是ON诊断及鉴别诊断中不可缺少的。ON急性期视神经信号异常、增粗、强化(图2)。MS高风险患者脑内还可见无临床症状的脱髓鞘病变(图3)。我们发现不典型ON患者视神经的异常信号与典型ON存在差异。NMO患者急性期脊髓出现超过3个节段的损害,病灶可强化(图6)。
眼眶及头颅MRI可以清晰地显示眶内或鞍区占位,部分性质的肿瘤需要注射增强造影剂后显示清晰。
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OCT的应用
OCT不但是鉴别视网膜疾病的重要辅助检查,也可对ON患者视盘周围视网膜神经节细胞及黄斑节细胞层厚度进行观察随访,对患者的预后加以评估。Petzold等研究显示,不论是ON还是无视神经受累的MS患者,视网膜神经纤维层(retinal nerve fibre layer,RNFL)均较正常同年龄组变薄。我们关于ON患者的随访研究也显示了同样的趋势(图7)。
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治疗及进展
ON治疗的循证医学证据来自ONTT研究,在此基础上针对不同类型的ON均有一些指南。
(1)急性发作期。大剂量激素静脉冲击治疗,后续口服激素维持,逐渐减量。典型ON患者可用甲泼尼龙琥珀酸钠1g或500mg每日1次静脉注射,连续3d。随后用醋酸泼尼松1mg/kg/d口服,在2周内减停。不典型ON患者3d冲击治疗后如耐受性好,甲泼尼龙琥珀酸钠可减半继续使用3-5d。特别注意不典型ON患者口服激素减量应缓慢。注意激素禁忌,使用前签署知情同意书。
(2)MS-ON缓解期治疗。首次ON发作伴MRI颅内脱髓鞘病灶的患者,需要联合神经科专家共同给予预防性治疗。治疗药物包括β干扰素、醋酸格拉默、米托蒽醌、那他珠单抗等,根据患者的性别、年龄、婚育情况、经济条件选择。
(3)NMO-ON。急性发作期激素冲击治疗同前,但口服激素需要缓慢减量并维持在中小剂量(2.5-20mg/d),同时加用免疫抑制剂:硫唑嘌呤、麦考酚酯、甲氨蝶呤、米托蒽醌等。由于上述免疫抑制剂起效需时较长,故短期口服激素需要维持,以免复发。利妥昔单抗(rituximab)作为一种CD20单抗已在欧洲作为治疗NMO的一线药物,但在国内尚未大规模用于临床。
(4)其他不典型ON。这类患者的治疗急性期同前,但目前针对进一步提高视功能及预防复发没有统一的指南,治疗需个体化。部分患者由于存在结缔组织疾病需要与风湿免疫专家共同诊疗。
(5)其他。血浆交换与静脉注射丙种球蛋白主要针对重症ON患者或大剂量激素使用无效或禁忌者。NMO患者联合使用大剂量激素与血浆交换,视力预后优于单纯激素治疗。丙种球蛋白静脉注射的疗效尚存争议,早先小样本循证医学研究显示无效,但个别临床观察中患者仍有获益。国内由于血浆交换实施困难且费用昂贵,目前尚无循证医学证据。
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展望
ON虽然为最常见的视神经疾病,但其病因复杂,临床表现不尽相同,且亚洲人群具有自身的特征。对其流行病学特征及发病机制的深入研究,有助于临床诊断及疾病治疗的个体化。
相关链接
中国眼耳鼻喉科杂志 2015年3月第15卷第2期
作者:田国红 孙兴怀(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科)