以醇作为原料合成相应的卤代烃是一类十分经典的有机化学反应，早在19世纪便得到人们的关注。该类反应涉及醇的羟基被卤素亲核试剂取代，看似简单，实际过程中会受到热力学和动力学两方面因素阻碍。从热力学角度来看，醇的C-O键键能较强，形成的C-X键键能较弱，不足以代偿C-O键断裂所需的能量；而从动力学角度出发，羟基作为离去基团离去性较差，反应具有较高的活化能。因此，醇需要预先活化方可参与后续卤化。大学本科时我们学习过氢卤酸（如HBr、HI）作为卤化试剂，与脂肪醇经SN1或SN2亲核取代得到卤代烃。其中氢卤酸具有Brønsted酸性，醇羟基质子化后离去性增强，因而可促进反应进行。随着研究的不断深入，人们还设计了形形色色的卤化试剂，转化策略也不再局限于卤原子直接取代醇羟基，例如可将醇羟基先修饰为离去性更好的磺酸酯、磷酸酯等基团，随后再转化为卤原子。
氢卤酸对醇的卤化反应
鉴于卤代烃在工业、医药及材料等诸多领域的大量应用，时至今日，这种卤化反应的研究仍未退出历史的舞台，人们总是希望在降低反应成本的同时，借助更加温和、高效的方法达到同样的目的。今天我们为大家带来一篇2020年发表在化学期刊J. Org. Chem.上的文章，来看看以色列的两位化学家N. Gabriel Lemcoff教授与Ofer Reany教授如何推陈出新。
图片来源：参考资料[2]
早期发展的方法大多需要在较为苛刻的反应条件下进行，官能团兼容性差，与此同时还会伴随着其他副产物形成。美国德克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）的John R. Falck教授团队受Mitsunobu反应的启发，使用无水卤化锂作为亲核卤化试剂，结合PPh3与偶氮二甲酸二乙酯（DEAD），可在室温甚至低温条件下实现一级、二级醇的卤化，体系中无需加入其他强酸性试剂。Mitsunobu反应为醇转化为卤代烃提供了一种强有力的手段，在现代有机合成领域应用也颇为广泛，但其间需要使用化学计量的PPh3和DEAD，意味着反应后将产生大量的肼与Ph3P=O副产物，原子经济性不理想，加上DEAD对光、热及震动均十分敏感，很容易发生爆炸，因而不适用于大规模的合成过程。
Mitsunobu型的卤化反应（图片来源：参考资料[3]）
德国波恩大学（Universität Bonn）的Rolf Appel教授将DEAD换作四卤化碳（如CCl4、CBr4），与PPh3联用同样可将一级、二级醇转化为相应的卤代烃。该过程命名为Appel反应，其反应机制与Mitsunobu反应类似，四卤化碳作为卤原子来源并参与醇羟基的活化。尽管Appel反应规避了使用DEAD，但反应后仍会产生大量的Ph3P=O与卤仿副产物。Ph3P=O与产物分离一直是令人棘手的问题，尤其是反应规模较大时，后处理存在诸多不便。
Appel反应（图片来源：参考资料[5]）
为此，英国诺丁汉大学（University of Nottingham）的Ross M. Denton教授团队又进一步对Appel反应进行改进，设计了催化剂负载量Ph3P=O参与的卤化反应。澳大利亚新南威尔士大学（University of New South Wales）的Thanh Vinh Nguyen教授团队还彻底摒弃了有机膦试剂，使用化学计量的氮杂环卡宾作为醇羟基的活化试剂。反应后处理的问题得到了有效的解决。
催化剂负载量Ph3P=O参与的Appel反应（图片来源：参考资料[5]）
氮杂环卡宾参与的Appel反应（图片来源：参考资料[5]）
无论是Mitsunobu反应还是Appel反应，抑或后期对以上反应的改进，其间均经历SN2亲核取代过程，决定了这些方法仅适用于空间位阻较小的一级、二级醇，三级醇及其他位阻较大的底物则无法参与反应。想要实现更为普适的卤化过程，或许不只是简单替换活化试剂那样简单，反应机制也需发生改变。Gabriel Lemcoff教授与Ofer Reany教授查阅以往的文献，注意到硫脲作为Lewis碱催化剂、NBS作为氧化剂，可以将二级醇高效转化为相应的酮，但他们在研究过程中意外发现，硫脲的用量对反应结果具有很大影响。以往的工作报道了底物中存在多种类型的醇羟基时，体系加入0.1当量的硫脲作为催化剂可高选择性促进二级醇羟基氧化，一级醇羟基则不受影响。作者以1-苯基乙醇作为醇类底物，即便反应中不引入硫脲，也能几乎定量地得到酮产物；但当N,N’-二甲基硫脲（DMTU）的添加量达到0.45当量时，NBS的作用发生显著改变，氧化过程不再进行，1-苯基乙醇高效转化为相应的溴化产物；而DMTU的用量超过2当量时，氧化与溴化均不发生，1-苯基乙醇可定量回收。
不同用量的DMTU对反应结果的影响（图片来源：参考资料[2]）
他们进一步调整1-苯基乙醇、NBS与DMTU的比例，发现只要NBS的添加量比DMTU多1当量，溴化反应就可以顺利进行。该反应不仅适用于苄醇，一级脂肪醇（如十六烷醇）参与反应也能得到类似的结果，即适量加入DMTU可将其高效转化为十六烷基溴，不添加或大量添加则会抑制反应发生。
底物换作十六烷醇时的反应情况（图片来源：参考资料[2]）
当DMTU换作N,N,N’,N’-四甲基硫脲（TMTU）或N原子未修饰甲基的硫脲时，溴化过程依旧可以发生，由此排除了DMTU以氢键相互作用促进反应进行。而以其他亲核溴化试剂替代NBS，反应则不能发生，加之自由基捕获剂2,6-二叔丁基对甲酚（BHT）可抑制溴化过程，作者提出了自由基途径的反应机理，并通过电子顺磁共振（EPR）分析、同位素标记等实验加以佐证。DMTU被NBS溴化，形成丁二酰亚氨基自由基的同时得到溴代硫脲自由基I；随后醇的O原子对I的S原子中心亲核进攻，消除一分子HBr后进一步形成氧化硫脲中间体III；后者继续与另一分子的NBS作用，重复以上过程生成二氧化硫脲V；得到III和V的同时，醇可转化为相应的碳自由基物种，NBS与体系中生成的痕量的HBr混合可形成Br2，其作为溴化来源与碳自由基反应得到最终产物。加入过量的硫脲会导致I与另一分子硫脲偶联，后续转化便无法进行，因此其用量对反应至关重要。
不同添加剂、溴化试剂对反应结果的影响（图片来源：参考资料[2]）
可能的反应机理（图片来源：参考资料[2]）
该方法不仅可用于一级醇、苄醇的溴化，同样适合空间位阻较大的二级、三级醇。反应在室温下便能高效进行，并具有良好的官能团兼容性。此外，使用NCS作为氯化试剂也可完成醇的氯化，紫外光照射可加速反应进行。
底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[2]）
作者还展示了克量级规模的实验，扩大反应规模对其效果不会带来明显的影响，反应后形成的丁二酰亚胺副产物还能通过过滤回收，进一步溴化可重复使用。如此看来，该反应切实做到了原子经济性好、绿色环保，有望在工业化生产中得到普及。
克量级规模的合成及丁二酰亚胺的回收（图片来源：参考资料[2]）
另外，手性硫脲在不对称催化反应中发挥了重要的作用，他们还将继续研究不对称模式的卤化反应，让我们拭目以待……
参考资料
[1] Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, 3rd ed., Wiley, 2018; pp 1361−1384.[2] Amar R. Mohite et al., Thiourea-Mediated Halogenation of Alcohols. J. Org. Chem. 2020, 85, 12901.[3] Sukumar Manna et al., A Convenient Preparation of Alkyl Halides and Cyanides from Alcohols by Modification of the Mitsunobu Procedure. Synth. Commun. 1985, 15, 663.[4] Rolf Appel, Tertiary Phosphane/Tetrachloromethane, a Versatile Reagent for Chlorination, Dehydration, and P-N Linkage. Angew. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 801.[5] Ross M. Denton et al., Phosphine oxide-catalysed chlorination reactions of alcohols under Appel conditions. Chem. Commun. 2010, 46, 3025.[6] Mohanad A. Hussein et al., Promotion of Appel-type reactions by N-heterocyclic carbenes. Chem. Commun. 2019, 55, 7962.[7] Chandra Bhushan Tripathi et al., Lewis Base Catalysis by Thiourea: N-Bromosuccinimide-Mediated Oxidation of Alcohols. J. Org. Chem. 2012, 77, 1592.
