前庭性偏头痛发病机制的研究进展
前庭性偏头痛 (vestibularmigraine, VM) 是偏头痛的一种亚型, 是具有前庭症状的一类偏头痛类型。公元前131年Aretaeus首次提出头晕与头痛存在一定相关性的论点, 但是至19世纪末, 这种理论才开始得到重视和研究。
1873年, Edward发现偏头痛患者常有眩晕的表现, 之后类似发现越来越多, 相关研究文献日益多见, 引起了业内学者的关注。偏头痛与眩晕共同表现的疾病曾被称作VM、偏头痛性眩晕、偏头痛相关眩晕、眩晕的偏头痛、偏头痛相关平衡障碍、良性发作性眩晕。
Dieterich等 (1999) 首次提出使用VM这一术语作为此类患者的诊断。
2012年, 国际Barany学会和国际头痛学会的偏头痛分类小组委员共同制定了VM诊断标准, 并于次年公开发布。2014年第3版ICHD编入了VM的诊断标准。
VM的流行病学
在头晕专病单元, VM是最常见的自发性反复发作的头晕疾病。VM流行病学研究 (表1) 中,Formeister等对21 781例受访者的研究发现美国头晕或平衡问题的1年患病率为11.4% (2 490例) 。在这些头晕人群中, 584例 (23.4%) 符合VM诊断标准, 提示成年人中VM患病率占总样本的2.7%。与所有受访者 (女性51.7%, 平均年龄46.0岁) 比较, VM患者以女性居多(64.1%) , 且平均年龄 (40.9岁) 略低。
多变量分析显示, 年龄<40岁, 女性, 焦虑, 抑郁和头部创伤病史等均与VM发病率显著增加有关。只有10%的患者符合VM诊断标准, 偏头痛是导致头晕的原因。此项研究表明美国VM患病率较之前文献报道的要高得多。VM可能存在诊断不足的现象。
Van Ombergen等于2012年1月至2014年1月对耳鼻喉科门诊407例患者的研究发现,符合VM诊断的患者有65例 (16.0%) , 其中17例(4.2%) 患者为VM组;23例 (5.6%) 患者为很可能的VM (probable vestibularmigraine, PVM) ;25例 (6.1%) 为非典型VM(atypical vestibular migraine) 。65例患者中, 女性43例 (66.2%) , 男性22例 (33.8%) , 女性与男性性别比约为2∶1;VM、PVM与AVM比例分别为2.4∶1.0, 1.9∶1.0和1.8∶1.0。43例女性患者中, 28%的女性发作症状与月经周期有关。
瑞士苏黎世大学医院眩晕和平衡障碍跨学科中心对951例患者 (<65岁685例和>65岁266例) 的最终诊断与转诊诊断的研究表明, 老年患者VM首诊率为20.7%, 发病率为37.6%;年轻患者VM首诊率1.8%,发病率为20.2%。在连续性校正的Mc Nemar测试中, 这些因素均差异有显著性 (P<0.05)。Muelleman等对神经科门诊2 079例头晕为主诉的成年患者进行回顾性队列研究发现VM占19.3%, 在常见眩晕疾病诊断中位居第2位。
表1 ：文献报道的VM流行病学结果汇总
注:VM=前庭性偏头痛;PVM=很可能的前庭性偏头痛;AVM=非典型的前庭性偏头痛
VM的发病机制
与偏头痛一样, VM的病理生理机制尚不明确, 临床研究、动物实验等发现VM与偏头痛存在许多共性, 偏头痛的发病机制对VM同样适用。
三叉神经血管系统与内耳偏头痛通路和前庭通路间存在大量重叠, 说明VM是一种伴有前庭症状偏头痛的一种变异。血管、神经源性炎症和中枢神经机制被认为是偏头痛的外周和中枢触发因素,它们都存在于中央前庭通路和内耳中。
三叉神经-血管系统是血管舒张、收缩与疼痛信号传导的联系位点, 也支配内耳的血液供应。Iadecola为偏头痛机制提供了更全面的研究, 在皮质扩散抑制过程中, 细胞外释放信号物质 (如K+, H+, 花生四烯酸和一氧化氮) 会激活三叉神经血管系统, 继而通过蝶腭神经节中的副交感神经纤维在脑膜中引发三叉神经血管反射介导血管舒张。同时, Moskowitz的研究表明来自三叉神经节细胞轴突侧支的分泌肽, 会导致脑膜血管发生无菌性炎症反应。
在动物的内耳研究中, 观察到内耳血液灌注影响内耳的三叉神经血管反射系统可能是曲坦类、麦角类和降钙素基因相关肽拮抗剂预防VM的作用位点。偏头痛预防药物, 如乙酰唑胺和托吡酯, 有可能通过抑制血管纹中的碳酸酐酶和稳定感觉上皮细胞维持内淋巴稳态。啮齿类动物和灵长类动物的脊髓和前庭神经节细胞表达曲坦类和麦角类的靶向血清素受体 (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D和5-HT1F受体), 且这些物质结合的亲和力在药物血浆浓度范围之内。因此, 神经节细胞的作用可以部分解释这些药物在VM中的有效性。最后, 非甾体抗炎药的效果可能是通过环加氧酶抑制使感染和外渗反应钝化。
偏头痛通路和前庭通路单纯的血管舒张不足以使大脑感知头痛, 偏头痛主要归因于上行丘脑皮质通路中三叉神经传入激活的中枢处理。Ho等将偏头痛传导通路的概念从严格的血管调节和疼痛感知的三叉神经通路扩展到包括诱发触发进程及预兆症状的通路结构。外部触发因素包括:视觉、听觉、体感、化学 (嗅觉和味觉)感觉通路, 以及一些血管现象。内部触发因素包括:激素水平的波动和压力、内部和外部触发, 都涉及下丘脑和杏仁核等结构, 这些结构在磁共振功能成像 (f MRI) 研究中发现了与偏头痛相关的活动改变。
动物和人类的散在神经元中含有致密的分泌降钙素基因相关肽的轴突神经丛。偏头痛传导通路的中心成分包括中央前庭通路的组成部分, 对人脑的偏头痛和疼痛感知的研究发现前庭刺激在人脑受到影响的区域有后岛叶、前岛叶、眶额皮质以及前扣带回。此外, 啮齿类动物和灵长类动物的尾部臂旁核接受三叉神经伤害感受器的前庭投入, 相关途径受累可能导致VM症状, 包括运动敏感性及其与偏头痛患者三叉神经痛的相互作用。此外, 杏仁核和下丘脑应激反应的受体高表达表明, 应激相互作用与偏头痛症状和病情发展有关。
前庭与中枢信号交互重叠VM是前庭通路和偏头痛通路之间整体重叠交叉的一个结果。Ho等提出偏头痛通路结构中的外部触发因素是外周前庭感觉器官和前庭神经传递到髓质和脑桥的信息。因此, 内耳中起拮抗作用的药物可以减弱VM的特异性外周触发因素, 并影响偏头痛的中枢回路。单侧或双侧外周前庭功能损伤导致的感知和感觉运动异常构成了VM的内部触发因素, 中央前庭通路与偏头痛回路的内部触发机制重叠已被概念性地解析为认知行为部分, 神经感觉运动表现部分和内感受部分, 由背中缝核和蓝斑调制。
认知-行为结构包括前庭-丘脑-皮质网络, 其反映对前庭、视觉、本体感觉和体感相关传入信息的感知。该结构还包括与平衡控制相关的先兆症状相关途径, 例如涉及腹侧前额叶皮质、眶额皮质的传导通路以及扣带皮质的腹侧面。与平衡相关的感觉运动结构包括产生躯体运动的脑干通路和内脏运动通路, 这些前庭感觉运动反应由小脑调节。在影像学研究中可以发现在偏头痛发作期间这些结构有活化的表现, 并发现与动物浦肯野细胞相关的降钙素基因相关肽受体的显著表达有关。
大鼠和猴子的实验研究中, 发现蓝斑电位活动随着接触新的或命令性的感觉刺激而增加, 特别是在压力或焦虑的情境下, 大部分蓝斑神经元对哺乳类动物 (包括人类) 中的降钙素基因相关肽具有免疫反应性, 并表达应激反应相关的促肾上腺皮质激素释放激素、糖皮质激素和盐皮质激素受体。
蓝斑和中缝背核之间紧密连接的网络有可能通过中枢的偏头痛和前庭通路广泛的传出投射系统调节VM相关的先兆性症状和触发因素 (如压力和疼痛感) 。蓝斑和背中缝核在中枢性偏头痛通路、前庭感觉运动通路和内感受器通路中发挥调节作用。
偏头痛和VM与离子通道偏头痛和VM的通路组成复杂, 很难在遗传连锁研究中确定主要易感基因位点。对相关家族基因连锁研究发现的一些候选突变涉及内耳中的分子 (外周触发机制) 和大脑。
例如, 在家族性偏瘫型偏头痛和发作性共济失调2型中均观察到电压依赖性钙通道的CACNA1A基因改变, CACNA1A基因编码α-1-α亚基神经元钙通道, 主要在小脑中表达。这一发现恰可以解释VM急性发作期的眼震 (如凝视诱发的眼球震颤等) , 此突变在神经元-神经胶质-血管 (神经血管单元) 系统激发对皮质扩散抑制;Cav2.1 (P/Q型) 通道在VM中具有许多潜在的作用。
动物实验表明, 这些通道是三叉神经血管反射的介质, 可以调节脊髓硬膜外三叉神经痛神经递质的传递。此外,Cav2.1通道有助于调节降钙素基因相关肽从硬脑膜、三叉神经节和脊髓三叉神经核的神经元中释放, 内耳三叉神经血管末端可能具有相同的机制。Brusich等利用转基因果蝇构造CACNA1A突变模型, 通过电生理学方法发现神经-肌肉接头表现出增强的诱发放电、过量放电以及自发事件的波幅和频率增加, 为这一学说提供了佐证。
Na+、K+-ATPase维持Na+和K+的生理梯度, 对涉及神经元兴奋性、神经递质摄取或Ca2+信号传导的离子通道和转运蛋白活性至关重要。研究发现, 家族性偏瘫型偏头痛2型由ATP1A2基因突变引起, 其编码人Na+, K+-ATPase的催化α-亚基的同种型, 其主要在成人中枢神经系统星形胶质细胞中表达。
从Na+,K+-ATPase阳离子转运的观点看:高钾血症可导致皮质扩散抑制和偏头痛发作, 神经元或星形胶质细胞中的转运蛋白转运细胞外K+, K+泵功能障碍可使细胞外K+水平升高, 导致去极化并降低激活阈值。但是, Na+转运也很关键, 例如二级活性转运蛋白的活性取决于跨膜的Na+梯度。首先, Na+-Ca2+泵利用Na+内流促进Ca2+外流, 神经元活动期间若未能有效去除细胞溶质Ca2+而导致细胞内储存的Ca2+积累, 在动作电位期间会更多释放Ca2+。其次, 过度兴奋作用:兴奋性神经递质摄取转运蛋白 (EAATs) 也与Na+梯度耦联, 并且未能从突触间隙中去除的神经递质 (如谷氨酸) 再次导致持续的过度兴奋,激发皮质扩散抑制。
研究表明配体门控离子通道的瞬时受体电位 (transient receptorpotential, TRP) 通道是在细胞膜上表达的一组离子通道, 其通过对各种刺激 (包括热、渗透压变化、质子和各种天然产物) 的应答产生作用。28种哺乳类动物TRP可分为6个亚组:基于其一级氨基酸序列的TRPC、TRPM、TRPV、TRPA、TRPP、TRPML。TRP激活允许Ca2+和Na+流入以及细胞去极化, TRP通道已被证明参与感知视觉。
TRP通道似乎是偏头痛病理生理学中转导和编码有害刺激的效应器, 具有对疼痛刺激检索及传导的功能, TRPV1、TRPV4、TRPA1、TRPC1等也在中枢神经系统的神经元以及与感觉神经通信的非神经元细胞中表达。伤害性TRPs由特定的物理化学刺激激活, 触发神经元的异常兴奋性, 可能导致VM发作。
酸敏感离子通道 (acid-sensing ion channels,ASIC) 是一个离子通道家族, 由4个成员组成:ASIC 1~4。这些通道对p H变化敏感。研究表明酸性环境会刺激硬脑膜产生痛觉, 导致血管扩张、三叉神经脊束尾核激活;另外, 硬脑膜酸性导致硬脑膜及三叉神经胞体释放降钙素基因相关肽。
ASIC是神经元质子传感器, Verkest等通过啮齿类动物的急性和慢性偏头痛模型注射阿米洛利和mambalgin-1 (一种含有ASIC1a和ASIC1b的通道的特异性抑制剂) 并观察对动物头部和头外机械敏感性的影响, 发现静脉注射这些抑制剂可逆转大鼠头部疼痛, 且mambalgin-1抗痛觉异常作用与抗偏头痛药物相当。说明ASIC1抑制剂在急性和预防性治疗中对偏头痛的治疗潜力, 偏头痛发作可能与ASIC1通道相关。
TRPM8属于瞬时受体的大家族, 分布于皮肤和硬脑膜, 当外界温度26 oC时潜在的非选择性阳离子通道并被激活, TRPM8通道存在于不同的小直径初级传入神经元中, 这些神经元不与异凝集素B4结合, 并且可以表达少量的降钙素基因相关肽;迄今为止, TRPM8在偏头痛中作用的最有力证据来自对3个不同偏头痛患者组进行的3次独立的全基因组关联分析, 所有这些分析都发现TRPM8基因变异 (2q37.1, rs10166942) 导致偏头痛的易感性增加。
但研究尚未确定这种基因变异是如何改变通道功能或表达, 且局部应用TRPM8激动剂薄荷醇却可以缓解一些偏头痛患者的疼痛症状, 推测皮肤和硬脑膜TRPM8通道在VM发病机制中的潜在作用, 但目前尚不清楚是否表达TRPM8的硬脑膜传入纤维也可能发挥抗伤害作用。