周日红茶：不是我不小心 / 开普饭

Vogt和Koyanagi先后于1906年和1929年报道了伴有脑炎、听力损害、脱发、白癜风的双眼前葡萄膜炎病例，Harada于1926年报道了1例伴渗出性视网膜脱离及脑脊液淋巴细胞增多的后葡萄膜炎病例。

此后研究发现这两种病例系同一系统，两者间无截然界线，常同时发生，区别在于以前葡萄膜炎为主者称Vogt-小柳病，以后葡萄膜炎为主者称原田病，故将其统一命名为Vogt-Koyanagi-Harada Syndrome，即Vogt-小柳原田综合征(VKHS)。

该病累及神经系统临床特点为：急性起病，首发症状多为头痛、发热、视力急剧下降，有的文献报道可达双眼全盲。

神经系统表现有意识障碍，中枢性面、舌瘫，锥体束征，视乳头水肿；少数有耳蜗症状。脑脊液压力升高、蛋白升高、免疫球蛋白升高，糖和氯化物正常。

头MR扫描可发现脑实质损害或脑膜强化；病情可复发；应与颅内炎症、多发性硬化等鉴别；

Keda和Ibanez分别报道了VKHS的脑MR所见，说明脑实质损害在VKHS并非少见；MR增强扫描显示脑膜和巩膜异常强化，考虑为渗透性增强机制有关。

VKHS的病因及发病机制复杂，目前尚未完全清楚。普遍认为本病是由T淋巴细胞介导的主要攻击黑色素细胞的自身免疫反应，病毒感染为本病的触发机制。

有学者报道VKHS在携带HLA-DRB1*0405和HLA-DR4等位基因的个体中遗传易感性增加。

VKHS在亚洲人、西班牙裔、印第安人、美洲土著人和地中海裔人中更为普遍，占葡萄膜炎病例的7%～22%，而在白种人、非洲人和土耳其人后裔中并不常见，仅占葡萄膜炎病例的1%～3%。

VKHS女性发病率约为男性的两倍，大多数患者年龄在20～50岁，可在任何年龄出现。

临床分期

Moorthy等将VKHS分为4期：

(1) 前驱期：突然发病，常有感冒症状，如头痛、头晕、耳鸣，严重者有脑膜刺激症状，脑脊液淋巴细胞和蛋白升高。仅持续1~2周，以后逐渐恢复正常；

(2) 葡萄膜炎期：前驱期后3~5d出现眼部症状，视力高度减退。

(3) 恢复期：眼部症状逐渐消退，前节可遗留虹膜后粘连，视网膜下液体吸收，视网膜复位。

眼底色素脱失形成晚霞样眼底，并有大小不等色素斑和色素脱失斑，视乳头周围有灰白色萎缩晕；

(4) 慢性复发期：反复发作，迁延不愈，表现为肉芽肿性炎症，发生严重并发症，甚至失明。

脱发、白发、白癜风多发生在眼病开始后数周或数月，一般5~6个月恢复。

目前，VKHS尚无特异性诊断标准，最新标准为2007年，由Rao等在2001年修订诊断标准的基础上修改后提出的。

诊断标准如下：

(1) 病前无眼球外伤或手术史；

(2) 临床与实验室检查排除其他病因的葡萄膜炎；

(3) 双眼累及并具有VKH综合征的急性或慢性期，眼前节或后节的表现；

(4) 有神经、耳部症状或脑脊液细胞增多；

(5) 皮肤、毛发改变。

完全性VKH：必须出现标准 (1) ~ (5) 表现；不完全性VKHS：至少出现标准 (1) ~ (3) ，结合 (4) 、 (5) 表现；可疑VKHS(单独出现眼部疾患) ：必须出现标准 (1) ~ (3) 表现。

鉴别诊断：

按照这一诊断标准，在诊断VKHS综合征前应先将其他葡萄膜炎尤其是感染性葡萄膜炎排除在外；且两者在治疗上也全然不同。

如将感染性葡萄膜炎诊断为VKHS综合征而给予大剂量激素治疗，将造成严重后果。

认识VKH综合征及其他葡萄膜炎各自的临床特征，并辅以相关的实验室与影像学检查，一般都可作出鉴别。

临床实践中，以下几种疾病易与VKH综合征相混淆。

急性闭角型青光眼：突发的前房变浅、眼压增高，可能会诊断为急性闭角型青光眼，但急性闭角型青光眼好发于老年女性，多单眼发病；本病则多见于中年人，且双眼同时发病。此外，VKHS综合征诱发的闭角型青光眼都伴有睫状体脱离与水肿，做UBM检查能加以证实或排除。

后巩膜炎：后巩膜炎的眼底表现，如视盘充血、水肿，渗出性视网膜脱离，以及FFA所见都与VKHS综合征极其相似。

但巩膜炎好发于老年女性，单眼或双眼发病，常伴有难以忍受的剧烈头痛与眼球疼痛。前部巩膜也受炎症牵连时，有明显的暗红色巩膜充血及巩膜压痛可资鉴别。

当仅有后部巩膜炎症，缺乏前部充血表现时，B超发现后部巩膜增厚与特征性的“T”形征，支持后巩膜炎的诊断。

大泡性视网膜脱离：大泡性视网膜脱离是中心性浆液性视网膜脉络膜病变的一种特殊严重类型，它也表现为一眼或双眼的渗出性视网膜脱离；并且FFA检查显示也有多处色素上皮渗漏，与本病极为相似。

但大泡性视网膜脱离好发于男性，过去的中心性浆液性视网膜脉络膜病变或曾使用过激素的病史，都有助于大泡视网膜脱离的诊断。

大泡性视网膜脱离虽也累及双眼，但有先后，少有同时患病的；且无VKHS综合征常出现的头痛、耳鸣等前驱期症状。眼部检查除视网膜脱离外，前房、玻璃体不见炎症细胞，视盘无充血等炎症表现，不支持葡萄膜炎的诊断。

视神经脊髓炎：患者慢性起病，病程长且反复，主要表现为眼部炎症；视觉诱发电位示潜伏期延长，波幅下降，存在视神经通路受损，但脊髓MRI未见明显异常，寡克隆带、水通道蛋白-4阴性，不支持该诊断。

颅内肿瘤：脑膜瘤生长慢，病程短，多呈膨胀性生长，一般不出现水肿。并且本例患者右侧小脑病灶活检为炎性组织，排除肿瘤可能。

颅内静脉窦血栓形成：患者头颅MRV示双侧横窦及乙状窦显影完整，且无静脉窦血栓形成的相关病因和危险因素。

总之，根据急性起病，前驱期症状，双眼同时发病，眼底后极部多个视网膜盾形脱离伴视盘充血水肿，再结合FFA、OCT、B超与UBM影像学检查，诊断早期 VKHS综合征一般并不困难。

疾病中后期出现的晚霞样眼底，D-F结节及皮肤、毛发改变，也能帮助与其他类型的葡萄膜炎进行鉴别诊断。

糖皮质激素是治疗VKH综合征的一线药物。众多处于急性期的患者接受规范化糖皮质激素治疗后, 均可有效减缓此病慢性化进程, 并能有效预防发作。

糖皮质激素类药物与免疫抑制类药物联用, 既能帮助早期视力恢复又能有效抑制炎症发作。

对于VKH综合征并发症, 除了药物控制以外必要时可选择手术治疗。

糖皮质激素

目前糖皮质激素用药途径包括全身用药和局部用药。全身用药主要包括口服、肌肉注射及静脉输液等；局部用药主要包括滴眼、眼周注射及玻璃体注射等。

局部用药中, 滴眼治疗前葡萄膜炎可达到有效治疗浓度, 且全身副作用小；

全身用药中, 口服用药经济且副作用较小。因此, 临床上尽可能选择疗效好且副作用小的用药途径。

全身用药

全身性糖皮质激素治疗对急性期VKH综合征患者是极为重要的。初始大剂量糖皮质激素治疗途径可选择口服或静脉冲击治疗后再改为口服。

但有研究表明病初大剂量静脉给药会加重视网膜神经上皮脱离, 且Read等研究表明两种途径对预后影响并无差异。

因此, 口服为大多数患者首选途径。但Park等对比研究急性期口服糖皮质激素或大剂量静脉给药对慢性期脉络膜病变的影响, 结果发现急性期大剂量静脉给药会减少慢性期脉络膜病变发生。

急性期口服泼尼松初始剂量常为80~100mg/d, 2~4wk后减量, 治疗持续时间至少6mo。

Lai等研究表明维持治疗小于6mo的患者更易复发或视力丧失。

临床经验总结：口服泼尼松初始剂量常为1.0~1.2mg/ (kg·d) , 并早期辅以免疫抑制类药物, 激素剂量需缓慢减少, 且至少坚持治疗10mo。

但长时间全身使用糖皮质激素会引起血糖血压升高、骨质疏松、库欣综合征、甚至股骨头坏死等严重副反应。

局部用药

(1) 糖皮质激素滴眼治疗：适用于有前房炎症的患者, 通常应进行2~4wk的糖皮质激素滴眼剂与睫状肌麻痹剂结合治疗；长时间糖皮质激素滴眼剂治疗适用于慢性复发性葡萄膜炎以及出现黄斑水肿的患者；长期使用糖皮质激素滴眼剂易诱发继发性青光眼和并发性白内障。

(2) 球周注射药物：地塞米松后Tenon囊下注射可治疗黄斑水肿。Hosoda等研究表明后Tenon囊下注射曲安奈德是一种治疗急性期VKH综合征有效且创伤较小的方法。

(3) 玻璃体注射药物：最近研究发现玻璃体注射糖皮质激素能有效改善视力和控制视网膜神经上皮脱离。

临床中, 我们通过玻璃体注射曲安奈德治疗黄斑水肿结果表明此法可以缓解黄斑水肿。

对于那些不耐受糖皮质激素全身治疗的患者, 可选择玻璃体注射药物来控制炎症。玻璃体注射药物的主要副反应有玻璃体或视网膜出血, 严重者可出现视网膜脱离甚至眼球穿孔。

后Tenon囊下注射或玻璃体注射药物对炎症控制作用持续时间短, 需反复多次注射, 会增加并发症和副反应的发生几率。尽管规范化使用糖皮质激素治疗, 但仍有一些难治性VKH综合征患者炎症反复发作, 且长期使用糖皮质激素会导致严重激素相关并发症或副反应。因此, 非糖皮质激素治疗方法引起了广泛关注, 并取得重要进展。

免疫抑制剂

免疫抑制剂能否作为一线药物仍有分歧。最近研究表明病初免疫抑制剂作为一线药物与糖皮质激素联用将对视力恢复及炎症控制有很大价值。难治性葡萄膜炎及不耐受糖皮质激素治疗的患者可选择免疫抑制剂治疗。

环孢素

环孢素A (Cyclosporin A, CsA) 主要用于调节T淋巴细胞, 主要对肝脏、肾脏以及神经系统等有毒副作用；研究表明CsA对VKH综合征疗效较好。环孢素剂量应控制在5mg/ (kg·d) 内从而减少对肝肾的毒副作用。

细胞毒性药物

如环磷酰胺、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和硫唑嘌呤等也可用于VKH综合征治疗。Agrwal等把口服糖皮质激素、硫唑嘌呤及环孢素联用于5例顽固性VKH综合征患者的治疗, 结果显示炎症能迅速缓解且有助于防止复发。但此类药物可造成泌尿生殖系统、肝肾毒性、骨髓抑制以及致畸等副作用。

麦考酚酸酯

可抑制T和B细胞增殖。最近一项前瞻性研究将其作为一线药物用于19例葡萄膜炎患者的治疗, 结果显示此药不仅能降低炎症复发率还能提高视力。

最新研究表明麦考酚酸酯联合系统性糖皮质激素应用于初发期VKH综合征治疗, 可防止此病慢性化以及向晚霞状眼底进展。

此药无肝肾毒性和骨髓抑制等副作用, 常见副作用有恶心、呕吐、腹泻及脱发等。

环孢素初始剂量为3~5mg/ (kg·d) , 而苯丁酸氮芥的初始剂量为0.1mg/ (kg·d) , 治疗持续时间通常为1a。将几种药物联用, 不仅能减少单一药物剂量及副作用, 而且能提高疗效。

根据患者病情及对药物的耐受程度需对用药剂量进行合理调整, 血常规、肝、肾功能必须每2wk监测一次, 异常者需酌情停止免疫抑制剂治疗。

并发症的治疗

青光眼是最常见并发症, 在VKH综合征中发生率最高达45%。青光眼发作受到诸如炎症细胞与碎片堵塞小梁网、虹膜周边前粘连、虹膜后粘连而形成的瞳孔阻滞，以及长时间糖皮质激素治疗而引发的眼部压力增加等多因素的影响。

虹膜睫状体炎继发性青光眼，需进行全身性糖皮质激素及局部降眼压滴眼剂治疗, 病情恶化者需尽早实施激光虹膜切开, 严重者需行虹膜切除术。

若房角已发生大范围粘连可实施滤过手术。

白内障是第二位常见并发症, 在VKH综合征中发生率最高达42%。白内障发生与慢性炎症及长期糖皮质激素治疗紧密相关。Ganesh等通过对比发现相对于白内障囊外摘除术, 白内障超声乳化吸除术可使术后虹膜粘连及后发性白内障的发生几率大大降低。

手术需在炎症控制后至少3mo进行, 且手术前后4~14d内需进行糖皮质激素治疗。最近一项Meta分析研究表明, 人工晶状体可安全地运用于VKH综合征白内障手术治疗。

CNV的发生率在7%~15%, 易发生于黄斑中心凹, 造成严重视力丧失。其发生与慢性炎症及广泛RPE病变有关。

口服糖皮质激素可减少CNV或视网膜下纤维化 (subretinal fibrosis, SF) 发生。除糖皮质激素和免疫抑制剂外, 光动力疗法、玻璃体注射贝伐单抗或雷株单抗也可用于CNV治疗。

Kuppermann等应用玻璃体注射地塞米松缓释药物治疗CME, 结果发现患者视力有所提高。最近研究通过对比玻璃体注射曲安奈德与玻璃体注射双氯芬酸钠治疗CME, 结果发现前者疗效优于后者。

有文献统计，VKHS早期误诊、漏诊率高达85%以上，严重影响VWHS的早期治疗及预后。

在临床工作中，对于有视力损害和脑炎等表现的患者，应积极进行眼底检查，对可疑患者尽早进行眼底荧光血管造影，避免漏诊、误诊，影响患者预后。

病例1：伏格特-小柳-原田综合征脑实质损害症状的临床分析

纳入2009年1月-2016年6月于神经内科住院的VKHS患者。

入组标准: (1) 符合2007年Rao等提出的VKHS修订诊断标准 (表1) ；(2) 既往无脑血管病病史；(3) 临床资料完整。

排除标准: (1) 既往脑血管病病史；(2) 临床资料不完整影响评价。

本研究为回顾性研究, 根据患者的门诊记录和住院病例收集其临床表现、神经系统症状、实验室及MRI检查结果、治疗等数据。

本研究共纳入36例患者, 男20例, 女16例, 发病年龄13~62岁, 平均 (36.39±13.00) 岁。

按照诊断标准判断该组病例中有不完全VKHS 34例, 完全VKHS 2例。31例患者为首次发病, 5例患者为复发病程, 病程7d至半年, 中位数为30d。34例患者行腰椎穿刺术及脑脊液检测；35例患者行头颅或视神经MRI检查；16例患者行视觉诱发电位检查；12例患者行脑电图检查。

临床表现：该组患者全部有眼部症状 (36例, 100%) , 包括视力下降、眼红痛、畏光、流泪等；有耳部症状者15例 (41.67%) , 主要为耳鸣及听力下降、眩晕；有神经系统症状者30例 (83.3%) , 其中头痛29例 (80.56%) , 头晕6例(16.67%) , 恶心7例 (19.44%) , 呕吐5例 (13.89%) , 颈强直1例 (2.78%) , 意识模糊1例(2.78%) , 右上肢及面部麻木1例 (2.78%) , 直线行走困难1例 (2.78%) 。

类似卒中症状包括肢体及面部麻木、步态不稳和意识模糊。

实验室检查：34例患者行腰椎穿刺术, 21例 (61.8%) 出现脑脊液白细胞增高[ (1~218) ×10⁶/L], 分类以单核细胞为主；15例 (44.1%) 脑脊液蛋白升高 (49.1~122.6 mg/dl) 。脑脊液细菌及病毒抗体检测均为阴性。

表1：2007年VKHS修订诊断标准

注:完全VKHS:诊断标准中1~5必须同时具备；不完全VKHS:诊断标准中1~3和4或5必须同时具备；可能VKHS (仅为眼部疾病) :诊断标准中1~3必须同时具备。VKHS:伏格特-小柳-原田综合征

影像学检测：35例患者行头颅或视神经MRI检查, 眶内容物及视神经异常信号者13例(37.1%) , 颅内异常信号者9例 (25.7%) 。颅内异常信号包括白质脱髓鞘病灶 (6例) , 陈旧性缺血灶 (5例) , 血管间隙 (1例) 。无急性脑梗死病灶。

治疗及预后：36例患者中26例行甲泼尼龙琥珀酸钠冲击+口服甲泼尼龙片递减治疗, 疗程3个月至1年；10例患者口服甲泼尼龙片1 mg/kg治疗及球后注射地塞米松治疗。所有患者眶部症状、耳部症状及神经系统症状均不同程度缓解。

例2：20例小柳-原田综合征神经系统损害分析

20 例中男13例，女7例，初发年龄13～56岁，平均41岁。复发4例，其中1例复发2次；门诊初步诊断VKHS 7例，其余诊断为病毒性脑炎3例，椎-基底动脉供血不足2例，脑膜脑炎4例，双虹膜睫状体炎1例，视神经炎1例，后颅凹病变1例，多发性硬化1例。

临床症状和体征：

①神经系统改变：有神经系统症状者共16例，占80%。头痛16例 (16/20，80%) ，多为持续性剧痛；头晕3例 (3/20，15%) ，2例伴眩晕；耳鸣5例 (5/20，25%) ；听力减退4例 (4/20，20%) 。

神经系统体征：意识障碍3例(3/20，15%) ，脑膜刺激征9例 (9/20，45%) ，双眼水平震颤2例 (2/20，10%) ，右中枢性面瘫1例 (1/20，5%) ，双Babinskisign (+) 2例 (2/20，10%) ，双瞳孔散大、光反应减弱或消失12例 (12/20，60%) 。

②其他：发热共10例 (10/20，50%) ，37.8℃～40℃。

眼科检查：所有病例都有不同程度视力减退，仅存光感至0.7，同时或前后双眼患病。葡萄膜炎10例 (10/20，50%) ，其中双瞳孔不等大，不等圆5例。眼底视乳头水肿16例 (16/20，80%) ，观察到晚霞样眼底4例(4/20，20%) ，视网膜剥离5例 (5/20，25%) 。合并白内障1例 (1/20，5%) 。

皮肤改变：皮肤白斑3例 (3/20，15%) ，脱发1例 (1/20，5%) 。

头痛、发热、视力减退为3种主要临床表现，发生在疾病早期，多突然发生，1～3 d内达高峰。

辅助检查：行脑脊液检查11例：其中压力升高9例，210 mmHg～400 mmHg(即2.06～3.92 kPa) ；WBC升高9例，35～250个/HP，其中7例单核细胞增多；生化检查：糖和氯化物均未见异常，蛋白升高10例，50～213 mg/dL；免疫球蛋白 (包括IgA，IgM，IgG) 升高7例，可达10倍升高；寡克隆区带阳性1例。

血常规：WBC升高14例，14.6～26.2 G/L，分类以单核细胞为主。EEG：共检查20例，有异常者5例，为半球或双额叶低中幅慢波。

眼科B超检查2例，均发现有视网膜剥离。

眼底荧光造影3例，均发现视乳头及周边网膜微血管瘤，染色 (+) ，点状着色，有1例经激素治疗微血管瘤消失。

神经影像学：行CT检查10例，发现异常者1例，表现为双侧脑室旁多发小片状低密度；头MR检查5例，发现异常者2例，表现为双脑室旁多发长T₁长T₂异常信号；脑室扩大；软脑膜增厚，不均匀强化；两眼球后壁巩膜增厚、强化。

治疗与预后：20例中18例静脉给与甲基强的松龙或地塞米松，逐渐减量，改为强的松口服，疗程3个月至1年半。2例无全身症状者未全身用激素，给予球后注射地塞米松好转。

疗效：所有病人给予激素后病情都有不同程度缓解，发热、头痛、脑膜刺激征均消失，视力改善17例。1例并发酒精中毒性肝硬化死亡，4例复发，间隔时间为3个月至9年，其中1例复发2次，各间隔5年；余15例痊愈。

例3：Vogt-小柳原田综合征伴反复脑实质损害1例

患者，女，51岁，因“反复头痛7年，加重2个月”于2017年1月20日入院。患者7年前突发头痛伴右耳耳鸣，于南京某医院就诊。

查体示：右眼内收位，对光反应消失，双侧瞳孔不等，颈强，双侧Babinski征阳性；

头颅MRI示：右侧小脑半球高密度灶，增强后可见均匀强化 (图1) ；

腰穿CSF检查示：白细胞340个/mm³，单核细胞比例80%，蛋白、糖及氯化物正常。诊断：病毒性脑炎。予以抗感染、脱水降颅压等治疗后患者好转出院。

出院数日后患者再次出现头痛，伴双下肢麻木乏力，左侧为著。2年前患者头痛剧烈，持续数日无缓解，遂就诊于我院。

查体：右眼对光反射消失，双侧瞳孔不等，颈强，双下肢肌力Ⅳ⁺级，双下肢感觉减退，腱反射存在，双侧病理征阳性。

头颅MRI检查示：左侧枕叶异常信号灶，可见不均匀强化 (图2) 。考虑为颅内炎性肉芽肿，予甲泼尼龙500 mg/d起始冲击治疗。

患者症状改善，复查头颅MRI检查示病灶较前缩小，遂激素逐渐减量并带药出院，遗留双下肢麻木。

2个月前患者再次出现头痛伴右侧肢体笨拙，为进一步治疗入住我院。

患者既往有秃发、皮肤脱色斑病史10年。有右眼炎症病史44年，早期表现为前葡萄膜炎、视盘充血、视网膜下局灶积液；晚期表现为晚霞样眼底及脉络膜视网膜色素脱失斑、陈旧性前葡萄膜炎，继发瞳孔区虹膜后粘连、白内障及青光眼。

患者一直采用地塞米松及阿昔洛韦滴眼液滴眼治疗。

2年前患者右眼完全失明，伴反复炎症，遂行右眼摘除术。

查体：眼底镜检查可见左眼葡萄膜炎。颈强，双下肢肌力Ⅴ^-级，双下肢感觉减退，双侧肢体腱反射对称存在，右侧肢体指鼻试验及跟-膝-胫试验阳性 (不稳不准) ，双侧病理征阳性。

实验室检查：结缔组织病筛查阴性。

腰穿CSF检查示：CSF无色透明，白细胞1 200×10⁶/L，总蛋白1.4 g/L，转铁蛋白<4.31 mg/L，Ig G 8.22 mg/L，Ig A 1.90 mg/L，Ig M 0.94 mg/L，氯化物125.6 mmol/L，糖3.31 mmol/L，腺苷脱氨酶0 U/L，未检测到寡克隆带、水通道蛋白-4，潘氏试验阴性。视、听觉诱发电位示波幅下降，潜伏期延长。

头颅MRI示：右侧小脑斑片状病灶，可见均匀强化；矢状位示第四脑室及其出口受压，幕上脑室扩张和双侧侧脑室旁白质间质性水肿，小脑扁桃体下移 (达枕骨大孔水平) ，脑干受压、前移(图3) ；双眼葡萄膜炎，眼球壁炎症。

颈胸腰MRI平扫+增强排除脊髓病变，头颅MRV示双侧横窦及乙状窦显影完整。

诊断：VKHS。

入院后予脱水降颅压及侧脑室引流减轻小脑水肿、解除脑干受压。患者病情稳定后行右侧小脑病灶切除术，活检病理示炎性改变。

患者术后半个月予甲泼尼龙1g冲击治疗3d，头痛逐渐消失，双侧肢体乏力伴麻木改善。复查头颅MRI示小脑病灶较前缩小，水肿消退。激素逐渐减量改为口服后出院。

随访发现，患者无明显头痛，肢体乏力麻木无加重，可独立行走。