肺癌脑转移放射治疗方式及进展
作者：杜天奇，李响，赵玉霞
单位：中国医科大学附属第四医院放疗科
2019年，美国有176.2万新确诊的癌症病例，并有60.7万人死于癌症或其相关事件。肺癌的发病和死亡人数最高，占癌症死亡人数的1/4。约30%～50%的肺癌在病程中出现脑转移，在小细胞肺癌(SCLC)中甚至超过了50%。随着诊断技术及综合治疗水平的提高，患者的生存期延长，肺癌脑转移的发生率也在上升。肺癌脑转移预后极差，自然平均生存时间仅1～2个月。近年来随着靶向以及免疫治疗药物相继研制成功，肺癌原发灶局部控制率得以提升，因此对其脑转移的治疗更加关注。现将肺癌脑转移放射治疗(以下简称放疗)方式及进展进行综述。
01
全脑放射治疗
全脑放疗(WBRT)是脑转移最为基础的放疗方式。对于多发脑转移患者(通常指病灶数＞3)，WBRT可以使中位生存期延长至3～6个月，并有10%～15%的患者生存时间超过1年。WBRT使约60%颅内肿瘤退缩，并改善了患者的神经系统症状及预后。
WBRT最常用的分割形式为30Gy/10f。Meta分析得出，高于30Gy/10f的生物剂量不会改善患者的总生存率(OS)、症状控制率和神经系统功能(NFI)，而小于此生物剂量则会使患者的OS和NFI获益减少。对于递归分隔分析(RPA)分期高、分级预后评估(GPA)评分低的预后较差的患者，20Gy/5f的分割方式在临床上可以作为次选方案(n=333，其中肺癌211例，占63.4%)。
Aoyama等报道在脑部病灶立体定向放射外科(SRS)/立体定向放疗(SRT)后联合WBRT较单纯的SRS/SRT虽然可以获得更好的颅内局部控制率，但OS无差异，亚组分析仅在GPA评分高、预后好的患者中带来生存获益，且神经认知功能损伤发生率增加。为了降低WBRT对患者神经认知功的影响，Gondi等利用调强放疗(IMRT)行保护海马的WBRT(HA－WBRT)。HA－WBRT比WBRT减少了神经干细胞80%的照射剂量，并使其余脑实质所受剂量不变。HA－WBRT不影响患者生存时间和低剂量区复发率，但减少了神经认知功能的损伤，提高患者近期和远期的生活质量。此外，容积旋转调强放疗(VMAT)和自动治疗计划系统(aTPS)具有进一步减少海马区的照射剂量、提高其余脑实质所受剂量的均匀性、减少在正常脑组织中产生不必要的热点(hot spot)等诸多优势。目前HA－WBRT还未被常规推荐，但VMAT和aTPS的出现将显著提高HA－WBRT在临床上的地位，并有望成为新的标准治疗。
以美金刚(memantine)和多奈哌齐(donepezil)等为代表的各种药物对改善WBRT造成的神经认知功能障碍的临床研究正在进行。一项随机双盲对照实验得出，在WBRT前和期间服用美金刚可以推迟患者神经认知功能下降发生的时间，延缓记忆能力、执行能力和处理信息能力下降的速度。有学者将乙酰胆碱酯酶抑制剂－多奈哌齐用于脑部放疗后的患者，使患者认知功能障碍出现的几率降低。美金刚联合普通WBRT或HA－WBRT的三期、随机、双臂的临床试验(NCT02360215)正在进行中，预计2023年将获得初步的结果。
02
立体定向放射治疗/立体定向放射外科
SRT/SRS是一种定位精准、靶区剂量高、剂量变化梯度大且对周围正常组织损伤小的放疗方式。对于≤4个的寡转移病灶，SRS可以取代WBRT成为此类患者的标准治疗。对于可以进行外科切除的脑转移患者，SRS与手术相比已经取得了相似的预后结果，并可以获得更高的局部控制率。Mahajan等对于1～3个脑转移灶完全切除的患者行残腔SRS，得出可显著降低局部复发率。
SRS的单次边缘剂量与肿瘤的最长径成反比，目前较为认可的方案为:对最长径≤20mm、21～30mm、31～40mm的肿瘤，分别给予24Gy、18Gy和15Gy的剂量。近年也有学者提出，对最长径＜10mm、10～25mm、＞25mm的病灶，推荐剂量分别为22～25Gy、20Gy、18Gy。
Andrews等报道，脑转移病灶数为1～3的患者在WBRT后加用SRS，可使治疗后6个月的局部控制率和KPS评分提高，且在单发病灶的患者中得到了生存获益(n=333，其中肺癌211例，占63.4%)。脑转移数目1～3个患者WBRT后加用SRS对GPA评分为3.5～4.0患者有生存获益，但对绝大多数GPA评分＜3.5的患者，并不能带来生存获益(n=331，其中肺癌211例，占63.7%)。
Yamamoto等根据脑转移数量将患者分为单发(n=455)、2～4个(n=531)和5～10个(n=208)三组，三组患者的简易智力状态检查(MMSE)评分和并发症的发生率在行SRS后12、24、36、48个月时均无明显差异，且OS相近，同时提出对于脑转移患者，病灶的总体积相对于病灶数量是一个更为重要的预后因素(n=1194，其中肺癌912例，占76.4%)。Routman等比较了2～4个和＞4个脑转移病灶的行SRS的患者，得出肿瘤的总体积(＞10cc)是影响预后的独立因素。Zindler等正在开展一项三期、随机、双臂、多中心的临床试验，旨在研究对于4～10个脑转移灶的患者，行SRS与WBRT的预后和并发症发生率的差异(NCT02353000)。也有NCT01592968(4～15个脑转移灶)、NCT03075072(5～20个脑转移灶)、NCT01731704(≥5个脑转移灶)等多项三期、随机临床试验正在进行中。
脑转移术后SRS与WBRT一样可以有效改善局部控制率、延长生存期，并可以减少WBRT的所带来的认知功能障碍，但术前新辅助SRS的可行性目前尚未有统一结论。Patel等将术前SRS和术后SRS对比分析(n=180，其中肺癌72例，占40%)，二者在生存时间、局部复发率、远处复发率上并无明显差异;术前SRS组与术后SRS组比:放射性坏死发生率明显低，软脑膜转移发生率高。脑转移患者行术前SRS所要面临的问题有:①没有病理的证实，仅凭临床诊断可能使一部分同时发生的非转移性的良性肿瘤和颅内原发恶性肿瘤受到错误的照射，尽管在临床中常常认为这种几率比较低，但Patchell等的研究表明，约有11%的病灶病理类型为非转移性;②在照射后发生一过性水肿、颅内压增高等放射反应会使手术难度增加;③如果术中因为某种原因无法将肿瘤完全切除或有其他的不良预后因素，术后再次行照射的难度增加。
SRT包括分次立体定向放疗(FSRT)和大分割立体定向放疗(HFSRT)。HFSRT通常为2～5分次照射，主要用于体积较大的单发病灶和邻近或在重要结构内部的肿瘤。Minniti等对比了SRS和HFSRT在治疗长径大于2 cm的单发脑转移的局部控制率和放射后坏死发生率，得出HFSRT的1年局部控制率高、放射后坏死发生率低。回顾性研究得出，与术后WBRT和术后SRS相比，对单发、体积较大的脑转移灶行术后HFSRT，也均可以获得更高的局部控制率和更低的放射性损伤发生率。关于HFSRT治疗脑转移的前瞻性、随机临床研究有NCT00928226、NCT01705548、NCT02798029和NCT02054689等正在进行中。
03
预防性脑放射治疗
SCLC患者约10%以上在首次确诊时已有脑转移，约50%以上在病程中出现脑转移，生存时间在2年以上的患者，这一数字可达到80%。Eze等的研究证明，对于完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的局限期SCLC患者，预防性脑放疗(PCI)可以使患者的OS、疾病进展时间(TTP)和无脑转移生存期(BMFS)均得到延长。
小细胞肺癌PCI的标准剂量与分割方式为25 Gy/10 f。美国国立综合癌症网络(NCCN)专家组认为，20 Gy/5 f或许对一些广泛期的SCLC患者更为合适，但目前并不推荐常规应用。
一项来自荷兰的研究得出，PCI可以降低广泛期SCLC患者脑转移发生的几率，并且延长生存期;而另一项来自日本的研究则得出了相反的结果。这两项研究不同的是:荷兰的研究仅有29%的患者入组时有头部影像学证明其没有发生脑转移，且在PCI后也缺少对无症状的患者进行定期头部影像学监测，无法确定是否发生无症状的脑转移;日本的研究则对所有患者在PCI前和PCI后均行头部MRI的动态监测。多项研究表明，局限期和广泛期SCLC在行PCI前和PCI后均应定期行头部MRI动态监测。Nosaki等认为，荷兰的研究中有一部分事实上是相当于对无症状的脑转移患者行低剂量的WBRT，且PCI的剂量分割方案不一，其等效生物剂量的范围在28 Gy～39 Gy之间(α/β取10 Gy)，而日本的研究则统一为31.2 Gy(α/β取10 Gy)。有研究者在同一肿瘤中心内选取了资料详尽、治疗计划相似(包括化学治疗)、同质性较高的接受了PCI的广泛期SCLC患者进行分析，结论与日本的研究非常接近。
Li等对于根治术后Ⅲ期N2的非小细胞肺癌(NSCLC)患者行PCI，得出可延长患者的无进展生存时间(PFS)，降低脑转移发生率，但未延长OS。DeRuysscher等的一项研究结果表明，对于Ⅲ期的NSCLC患者，PCI可以推迟出现脑转移症状出现的时间，不会延长OS和PFS。Meta分析得出，PCI可以降低NSCLC患者的脑转移发生率，不延长OS，但可以延长Ⅲ期患者的无病生存时间(DFS)。另一篇Meta分析也取得了相似的研究结果。青年女性、病理为腺癌、N分期高的NSCLC患者可考虑行PCI。
总结与展望
综上所述，对于肺癌脑转移放疗:WBRT是最基础的脑转移放疗方式，应用如HA－WBRT、VMAT、aTPS等放疗技术和美金刚、多奈哌齐等神经认知功能保护药物，可减少WBRT所带来的负面影响。对于数量≤4的寡转移病灶，SRS可以取代WBRT成为此类患者的标准治疗，SRS与手术相比可得到相似的预后结果;在单发病灶的患者中，WBRT后加用SRS可以获得生存获益;4个以上转移灶的总体积和数量究竟哪一项才是SRS的最佳适应证，未来需要大样本前瞻性临床试验进一步验证;HFSRT治疗体积较大的单发病灶，可提高局部控制率，降低放射性脑坏死发生率。PCI已经作为1类推荐用于CR或PR的局限期SCLC患者，作为2A类推荐用于广泛期SCLC患者，无论局限期或广泛期SCLC，在行PCI前和PCI后均应定期行头部MRI动态监测;PCI仅对某些特定NSCLC患者，可以降低局部复发率，但不会带来生存获益。
肿瘤医学论坛整理自：现代肿瘤医学 2020 年 11 月第 28 卷第 22 期